陳海鵬， 馬融

青春期階段的女性癲癇患者內(nèi)分泌急劇變化，有較強的孤立感、社會隔絕感及更差的社交能力，出現(xiàn)一些性、早戀、飲酒等特殊敏感問題。這些因素均可能影響癲癇發(fā)作。某些病例報告研究發(fā)現(xiàn)，女性癲癇患者青春期發(fā)作呈加重態(tài)勢；而且多版《兒科學(xué)》教材認為青春期來臨易致癲癇復(fù)發(fā)加重，建議避免在此年齡段減藥與停藥。但是，某些病例系列研究發(fā)現(xiàn)，66%～87%患者發(fā)作不變或減輕[1-2]。目前，此方面研究存在以下問題：(1)相關(guān)方面文獻較少，病例數(shù)不多，多為病例報告或病例系列，證據(jù)等級不高；(2)相關(guān)方面文獻較早，最近幾年未見報道；(3)相關(guān)方面文獻為國外學(xué)者發(fā)表，尚無檢索到國內(nèi)學(xué)者發(fā)表文獻。故研究通過探討青春期女性癲癇患者是否加重、加重比例及發(fā)作加重的影響因素，為青春期女性癲癇患兒的診療、預(yù)后提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇1998年1月至2016年10月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科腦病專科門診女性癲癇患者101例。

1.2 診斷標準 女性青春期是指月經(jīng)初潮前2年與月經(jīng)初潮后2年的時間間隔，共5年[3]。依據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟2014年提出的癲癇的定義標準[4]和2010年提出的癲癇發(fā)作類型的診斷標準[5]。

1.3 納入標準 (1)符合癲癇的診斷標準；(2)青春期前起病；(3)月經(jīng)來潮后的青春期及成年女性患者；(4)建有科研病歷且能隨訪到的患者。

1.4 排除標準 (1)患有嚴重精神疾病者；(2)伴有可能干擾下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌或代謝性疾病者；(3)服用其他激素類或抗精神病類藥物者；(4)撤藥階段癲癇發(fā)作加重的患者；(5)資料不完整者。

1.5 方法 自擬女性癲癇患者臨床資料調(diào)查表。調(diào)查表的主要內(nèi)容包括:一般資料：病歷號、姓名、年齡；母孕史、圍產(chǎn)史、家族史、既往史；影像學(xué)及腦電圖；首發(fā)年齡、初診年齡、初潮年齡、目前年齡；病程；診斷。發(fā)作情況資料：發(fā)作類型；青春期前發(fā)作頻率，青春期后發(fā)作頻率。藥物使用資料：中藥、中西藥聯(lián)合；發(fā)作控制評價資料：加重、無加重。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)作頻率變化情況 101例患者中，發(fā)作頻率無加重者共84例，占83.17%；發(fā)作頻率加重者共17例，占16.83%。其中69.31%(70/101)患者進入青春期無發(fā)作。

2.2 發(fā)作頻率變化與影響因素的關(guān)系 見表1。

表1 發(fā)作頻率變化與影響因素的關(guān)系[n(%)]

表1結(jié)果表明，無加重組初診時間階段、首發(fā)年齡、病程、母孕史、圍產(chǎn)史、既往史、家族史、影像學(xué)、療前腦電圖與加重組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。無加重組療后腦電圖、發(fā)作類型、總體用藥與加重組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 發(fā)作頻率變化的多因素Logistic回歸分析 本研究中，以發(fā)作頻率是否加重作為因變量，以發(fā)作類型、療后腦電圖、總體用藥作為自變量。見表2。

表2 發(fā)作頻率是否加重的多因素Logistic回歸分析

注：變量賦值：0=發(fā)作加重，1=發(fā)作無加重；0=全面性發(fā)作，1=局灶性發(fā)作；0=療后腦電圖正常，1=療后腦電圖異常；0=中藥，1=中西藥聯(lián)合。

表2結(jié)果顯示，發(fā)作類型、療后腦電圖、總體用藥均成為發(fā)作頻率是否加重的影響因素進入方程。

3 討論

青春期女性癲癇患者是一類特殊群體，具備以下特點：(1)內(nèi)分泌急劇變化：女性癲癇患兒進入青春期后，下丘腦-垂體-性腺軸啟動，雌、孕激素周期性分泌，月經(jīng)初潮來臨，月經(jīng)周期形成。動物實驗研究表明，雌激素能誘發(fā)癲癇發(fā)作，孕激素可抑制癲癇發(fā)作[6-7]。臨床研究亦證實，月經(jīng)來潮前3天至來潮后3天，此時段孕激素水平急劇下降，易誘發(fā)癲癇發(fā)作；排卵前雌激素達到高峰，此時孕激素水平較低，雌孕激素比值最高，癲癇發(fā)作加重；黃體功能不足者，孕激素水平較低，亦易誘發(fā)癲癇發(fā)作[8]。學(xué)者將此現(xiàn)象稱之為月經(jīng)性癲癇。(2)逆反心理強：青春期女性癲癇患兒具有很強的逆反心理，常常擔心癲癇疾病及抗癲癇藥物副作用給自己帶來名譽損失及外形改變，進而引起抗癲癇治療依從性差，導(dǎo)致發(fā)作控制欠佳。(3)社會適應(yīng)差：青春期女性癲癇患者具有較強的孤立感、社會隔絕感、被戲弄感和羞恥感及更差的社交能力，產(chǎn)生一些特殊敏感問題，如性、早戀、飲酒、迷戀網(wǎng)絡(luò)游戲等，影響癲癇發(fā)作。

Hippocrates首次報道了青春期與癲癇發(fā)作的關(guān)系，認為癲癇發(fā)作常在青春期階段消失，有利于癲癇疾病的控制[9]。然而，更多的研究表明，患者進入青春期后發(fā)作加重，尤其女性癲癇患者，不利于癲癇疾病的控制[10-11]。但是，這些研究多為病例報告，且觀察周期短，存在較大局限性。之后，Diamantopoulos等[1]報道，收集青春期前起病的癲癇患兒共39例(女24例，男15例)，隨訪共7年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)87%青春期階段的患兒發(fā)作呈減少的趨勢，女孩尤其明顯。Rosciszewska[2]報道，收集女性癲癇患兒共62例，從11歲隨訪到15歲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)19例患兒發(fā)作無明顯變化，20例患兒發(fā)作消失或減少，20例患兒發(fā)作加重或出現(xiàn)其他發(fā)作類型或兒童中癲癇發(fā)作重新出現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)，101例患者中，發(fā)作頻率無加重者共84例，占83.17%；發(fā)作頻率加重者共17例，占16.83%。其中69.31%患者進入青春期后無發(fā)作。該研究結(jié)果與上述研究基本一致。因此，我們發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)女性癲癇患者進入青春期后發(fā)作無加重，其中多數(shù)患者可呈現(xiàn)無發(fā)作。

本研究結(jié)果顯示：(1)初診時間階段：發(fā)作頻率無加重組較加重組初診時間階段無明顯差異，說明發(fā)作頻率加重患者并未隨著時間推移而增多。(2)首發(fā)年齡：發(fā)作頻率無加重組較加重組首發(fā)年齡無明顯差異，說明首發(fā)年齡對發(fā)作頻率無明顯影響，與國外研究結(jié)果不一致。原因可能是中國就診醫(yī)院較多，流動性大，不利于隨訪，故首發(fā)年齡早，發(fā)作較重者易失訪；而國外多為癲癇診療中心，就診醫(yī)院單一，利于隨訪。(3)病程：發(fā)作頻率無加重組較加重組病程無明顯差異，說明病程對發(fā)作頻率無顯著影響。但從趨勢上來看，病程較長者易發(fā)作加重。(4)多種病史：發(fā)作頻率無加重組較加重組母孕史、圍產(chǎn)史、既往史、家族史均無明顯差異，說明各種病史對發(fā)作頻率無明顯影響。(5)影像學(xué)：影像學(xué)反應(yīng)的是患者腦病結(jié)構(gòu)的異常；而腦病結(jié)構(gòu)異常是癲癇的病因，決定癲癇發(fā)作頻率及預(yù)后。發(fā)作頻率無加重組較加重組影像學(xué)無明顯差異。原因可能為：①早期影像學(xué)技術(shù)落后，很多隱源性癲癇診斷為特發(fā)性癲癇；②兩組影響學(xué)異常程度不同。(6)腦電圖：腦電圖不僅是癲癇診斷的主要標準，更是減藥、停藥的指征。發(fā)作頻率無加重組較加重組療前腦電圖無明顯差異，療后腦電圖有明顯差異，說明療后腦電圖異常影響發(fā)作頻率的變化，異常者更容易出現(xiàn)發(fā)作頻率加重。(7)發(fā)作類型：發(fā)作無加重組較加重組發(fā)作類型有明顯差異，說明發(fā)作類型影響發(fā)作頻率的變化，局灶性發(fā)作者更易出現(xiàn)發(fā)作加重。(8)用藥：抗癲癇藥物治療是癲癇治療最重要和最基本的治療，包括中藥治療和西藥治療。發(fā)作頻率無加重組較加重組總體用藥有明顯差異，說明總體用藥影響發(fā)作頻率的變化，中藥聯(lián)合西藥更易表現(xiàn)為發(fā)作加重。個人考慮原因在于癲癇嚴重程度不同，病情越重者需要使用更多藥物。

綜上所述，絕大多數(shù)女性癲癇患者進入青春期后發(fā)作無加重，其中多數(shù)患者可無發(fā)作。青春期女性癲癇患者的發(fā)作頻率變化與療后腦電圖、發(fā)作類型、用藥有關(guān)。其中療后腦電圖異常者、局灶性發(fā)作者更易出現(xiàn)發(fā)作加重；中藥聯(lián)合西藥者易表現(xiàn)為發(fā)作加重。