宋延平，王向陽，薛敬東，高 凱，梁海瑛，劉莉君，張軍城

1.陜西省中醫(yī)藥研究院 (西安 710003)；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院(西安 710003)

甲型流感病毒為常見流感病毒，對人類致病性高，曾多次引起世界性大流行[1]。其最容易發(fā)生變異，它的亞型則被稱為“禽流感”，甲型流感病毒中至今發(fā)現(xiàn)能直接感染人的禽流感病毒亞型有：甲型H1N1、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2和H10N8，其中H1、H5、H7亞型為高致病性。甲型H1N1流感在臨床上屬于急性呼吸道傳染病，病原體為新型的甲型H1N1流感病毒，能夠在人群中通過飛沫等途徑進行廣泛傳播。清解防感方是在2009年甲型H1N1流感流行期間由陜西省衛(wèi)生廳、省中醫(yī)管理局組織以國醫(yī)大師張學文為組長的省內外著名呼吸科中醫(yī)專家研討制定出的預防甲流的中藥成方，經(jīng)現(xiàn)代工藝將其制成了“清解防感顆粒”[2]，并由陜西省中醫(yī)藥研究院對該成方進行了臨床前研究，證明其有提高機體免疫功能的作用，并對感染甲型H1N1流感病毒小鼠有明顯的死亡保護及肺臟保護作用[3-5]。為了確定清解防感顆粒的臨床預防效果和安全性，在陜西省中醫(yī)管理局的支持下，本院對當?shù)氐募仔虷1N1流感密切接觸者或易感人群進行了試驗研究，現(xiàn)報道如下。

資料和方法

1 一般資料 選取2009年11月至2010年3月西安市甲型H1N1流感密切接觸者或易感人群共200例。陜西省中醫(yī)醫(yī)院試驗中心根據(jù)隨機數(shù)字表法產(chǎn)生的隨機號，分為對照組和觀察組，每組各100例。對照組中男性43例，女性57例，年齡14～62歲，平均年齡(25.63±14.17)歲；觀察組中男性55例，女性45例，年齡12～59歲，平均年齡(27.13±14.49)歲。兩組研究對象基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義；亦在年齡、心率、呼吸、收縮壓和舒張壓等入組生命體征方面無統(tǒng)計學差異，具有可比性。

本研究經(jīng)本院倫理委員會審查并批準通過，所有患者在接受治療前已知情，均取得了患者知情同意書。

2 受試對象選擇標準 根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳2009年10月12日印發(fā)《甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)》的標準，選擇密切接觸者或易感人群作為試驗觀察對象。

2.1 納入受試對象標準：①符合甲型H1N1流感密切接觸者標準；②年齡：13～65歲。

2.2 排除受試對象標準：①體溫>37.0℃者；②甲型H1N1流感的確診病例；③甲型H1N1流感的疑似病例；④較易成為重癥病例的高危人群；⑤惡性腫瘤及精神病患者；⑥已接種“甲流”疫苗者。

2.3 受試者的剔除和脫落：①對本藥品過敏者；②觀察中自然脫落、失訪者；③受試者依從性差、發(fā)生嚴重不良反應事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化等不宜繼續(xù)接受試驗，自行退出者等，均為脫落病例。

2.4 中止試驗標準：①療程未結束而出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)者；②療程未結束而出現(xiàn)過敏反應或嚴重不良反應者，根據(jù)醫(yī)生判斷應該停止臨床試驗者，即中止該病例臨床試驗；但已超過1/2療程者應統(tǒng)計療效。③受試者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出中止臨床試驗的要求，可以中止該受試者臨床試驗；但已超過1/2療程者應統(tǒng)計療效。④研究者要認真記錄試驗中止的原因，與試驗的關系：自動退出(不能堅持治療者)；出現(xiàn)嚴重不良反應的受試者；試驗過程中出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)，確診為甲型H1N1流感者；試驗過程中出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者。研究者應詳細記錄中止試驗時的治療評價，分析退出緣故，并記錄在冊。

3 治療方法

3.1 觀察組：口服清解防感顆粒[金銀花454 g，玄參303 g，陳皮、甘草各182 g，大棗151枚，水煎濃縮制成1000 g顆粒劑，由陜西省中醫(yī)藥研究院藥廠生產(chǎn)，批號：20090901，批準文號：陜食藥監(jiān)(2009)67]，每次1包(8 g)，2次/d，連服3 d。

3.2 對照組：服用安慰劑。

合并用藥：除規(guī)定用藥外，試驗期間禁止使用其它影響觀察試驗藥物療效的中藥和西藥?？煞门c抗病毒及增強免疫力無關的藥物，但必須在病例報告表中記錄藥名、用量、使用次數(shù)和時間等，以便總結時加以分析和報告。

4 甲型H1N1流感診斷標準 臨床癥狀：急起高熱、全身疼痛、顯著乏力和輕度呼吸道癥狀；外周血檢查：白細胞總數(shù)一般不高或降低，淋巴細胞和CRP增高；病原學檢查：對病人呼吸道分泌物進行病毒分離，采用PCR測序鑒定流感病毒類型。

5 癥狀積分 ①發(fā)熱癥狀：體溫≤37.2℃(0分)；7.3℃～37.9℃(1分)；38.0℃～38.9℃(2分)；≥39.0℃(3分)。②鼻塞癥狀：無鼻塞癥狀(0分)；偶爾鼻塞，不影響用鼻呼吸(1分)；鼻塞，呼吸時鼻鳴，微受限(2分)；鼻塞嚴重，需用口呼吸(3分)。③肌肉酸痛癥狀：無肌肉酸痛癥狀(0分)；輕微肌肉疼痛，時作時止(1分)；持續(xù)肌肉疼痛，但可忍受(2分)；肌肉疼痛嚴重，難以忍受(3分)。④體倦乏力癥狀：無癥狀(0分)；精神不振，但不影響日常工作(1分)；四肢乏力，勉強堅持日常工作(2分)；四肢乏力，并且不能堅持日常工作(3分)。

6 觀察指標 在試驗開始第3、5、8、14、30天分別統(tǒng)計兩組確診為甲型H1N1流感例數(shù)，并做統(tǒng)計學分析，計算感染率。感染率=感染甲型H1N1流感人數(shù)/觀察的總人數(shù)×100%。試驗開始時：測受試者的血常規(guī)和CRP并進行統(tǒng)計分析。感染時：對癥狀進行量化打分，進行血常規(guī)、CRP檢測并進行統(tǒng)計分析。

7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用[例(%)]表示，采用χ2檢驗，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 藥物預防結果 見表1。觀察組和對照組藥物干預后8 d內的感染率比較，無統(tǒng)計學差異；第9天到第14 d，對照組有8例感染流感，觀察組無，觀察組的感染率明顯小于對照組(P<0.01)；第15天到第30天，對照組有11例感染流感，觀察組有6例，兩組間比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；30 d內合計，對照組共有23例感染流感，觀察組共有9例，觀察組的感染率明顯小于對照組(P<0.01)。

表1 兩組研究對象感染流感結果比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.01

2 試驗前后血常規(guī)、CRP對比 見表2。在試驗的30內，對照組染病23例，其中WBC、CRP與觀察組(染病9例)比較無顯著性差異(P>0.05)；對照組L%明顯高于觀察組，具有顯著性差異(P<0.01)。

3 兩組染病前后中醫(yī)癥狀積分對比 見表3。給藥前，觀察組和對照組均選擇無流感癥狀的正常人群各100例，在試驗的30 d內，其中對照組染病23例，其發(fā)熱癥狀、鼻塞癥狀及肌肉酸痛癥狀積分明顯高于對照組染病的9例，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；兩組體倦乏力癥狀無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表2 治療前后兩組血常規(guī)、CRP指標對比

注：與對照組比較，*P<0.01

表3 兩組受試者染病前后中醫(yī)癥狀積分對比(分)

注：與對照組比較，*P< 0.05

4 不良反應 本試驗尚未發(fā)現(xiàn)有過敏或其他不良反應事件的發(fā)生。

討 論

甲型H1N1流感是近年來出現(xiàn)的新發(fā)傳染病之一，引起該病的甲型流感病毒屬于正粘病毒科甲型流感病毒屬，是由8個RNA節(jié)段組成的單股負鏈RNA病毒，為人流感、禽流感和豬流感三種病毒重組的新型流感病毒[6-7]。因此，人群對甲型流感病毒普遍易感，且人與人之間可通過飛沫等途徑相互傳染[8]。甲型流感的潛伏期較長，初始癥狀與一般病毒性呼吸道感染相似，病情進展迅速時，可發(fā)展為重癥肺炎，出現(xiàn)氧合下降，導致呼吸窘迫而死亡[9-10]。目前，西醫(yī)通常使用疫苗和抗病毒藥物對其進行防治[11]，但疫苗的研制需要較長的時間，不易滿足全社會的需求，并且可能會因為病毒基因的變異而失效；而抗病毒藥物的過度應用，則可能導致病毒產(chǎn)生耐藥性。故相對于西醫(yī)而言，立足于辨證論治的中醫(yī)，在面對未知傳染性疾病時有著一定的優(yōu)勢[12]。中醫(yī)“治未病”思想首見于《素問·四氣調神大論》：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎”，對于疾病的預防、治療以及愈后具有重要意義[13-14]。

從該流感的發(fā)病及流行情況來看，屬中醫(yī)疫病的范疇[15-17]。疫病是一類流行性急性傳染病的總稱，其發(fā)病主要與感受疫邪深淺及本身正氣盛虛有關，即“正氣存內，邪不可干”[18-19]。甲型H1N1流感發(fā)生于春末夏初，此時人體陽氣馳張，濕氣漸盛，蘊積可化熱[20-21]。若逢疫癘之氣流行，兼挾穢濁，由口鼻而入，感而發(fā)病。外感毒邪，內蘊積熱，外邪內熱合而發(fā)病[22]。由此可見，中醫(yī)防治甲型H1N1流感的思路當為扶正固本、清熱解表、化濕祛濁為法[23]。清解防感顆粒由金銀花、玄參、陳皮、甘草、大棗組成，方中重用金銀花，既有辛涼透表，清熱解毒的作用，又有芳香辟穢的功效，為君藥；玄參涼而不寒，又善滋陰，入肺以清肺家燥熱，又入營血解毒消火，兼顧了溫熱病邪易蘊結成毒及耗傷陰液的特點，故為臣藥；陳皮理氣燥濕，既寓治痰先治氣之意，又使升降復常，有助于表邪之宣散，肺氣之開合，為佐藥；使以生甘草甘涼除熱，調和藥性，并協(xié)大棗內調脾胃，外和營衛(wèi)；諸藥合用，共奏清熱解毒，健脾益氣，養(yǎng)陰扶正之功，可提高人體正氣，抵御外邪入侵，發(fā)揮未病先防的“治未病”作用[24]。

本研究結果表明，易感人群服用清解防感顆粒后，在30 d內觀察組感染流感的發(fā)病率明顯小于對照組，而且第14天觀察組感染流感的發(fā)病率明顯小于對照組，說明清解防感顆粒不僅能降低易感人群的感染率而且延緩推遲感染。WBC、L%、C反應蛋白是感染性疾病常規(guī)檢查指標，一般情況，細菌感染表現(xiàn)WBC升高，L%降低，C反應蛋白升高；病毒感染表現(xiàn)WBC降低或無明顯變化，L%升高，C反應蛋白無明顯增高，易感人群服用清解防感顆粒后，對照組與觀察組比較，WBC、C反應蛋白無明顯差異，L%明顯升高，說明清解防感顆粒不僅能降低易感人群的發(fā)病數(shù)而且降低感染程度。發(fā)熱癥狀、鼻塞癥狀及肌肉酸痛、體倦乏力是流感的常見癥狀，雖然觀察組也有9例感染流感，但癥狀明顯輕于對照組。

綜上，易感人群服用清解防感顆粒后，不僅能降低感染率，而且明顯延緩推遲感染時間，降低感染程度，減輕流感癥狀，說明清解防感顆粒能夠有效預防甲型H1N1流感的感染，且療效顯著，這也從臨床方面驗證了其未病先防的“治未病”作用。另外在試驗過程中尚未見服用該藥后有過敏和其他不良事件的發(fā)生，說明該藥具有較高的安全性，值得進一步推廣使用。至于本制劑防治甲型H1N1流感的分子機制，還需進一步的實驗研究。