邱 穎 白東升 葉 輝 郝春生 李 龍 牛志尚 宋晉秋 張晨捷 王宏揚(yáng) 劉曉萌

(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院泌尿外科，北京 100020)

卵睪型性發(fā)育異常(既往稱真兩性畸形)是指體內(nèi)同時(shí)并存卵巢和睪丸兩種性腺組織的性分化異常疾病，是性發(fā)育異常(disorder of sex development，DSD)的少見類型，約占全部DSD的10%[1,2]。其病因復(fù)雜，染色體、外生殖器等表型多樣，同一病因在不同個(gè)體往往表型不同，同時(shí)，家長對該病認(rèn)知有限，故如何早期診斷、恰當(dāng)?shù)男詣e確認(rèn)及合理的外科治療，是需要解決的復(fù)雜問題。性腺探查病理活檢是明確內(nèi)生殖器中性腺成分的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來，腹腔鏡下性腺活檢、切除、固定等手術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，為卵睪型性發(fā)育異常的合理診療提供了基礎(chǔ)。本研究回顧性分析我院2015年1月～2018年10月13例卵睪型性發(fā)育異常的腹腔鏡手術(shù)過程及結(jié)果，總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組13例，年齡6個(gè)月～3歲9個(gè)月(中位年齡1歲8個(gè)月)。7例社會性別為男性，均以“尿道下裂合并隱睪”為主訴，其中單側(cè)隱睪5例，雙側(cè)隱睪2例，Ⅱ度尿道下裂1例，Ⅲ度和Ⅳ度尿道下裂各3例；6例社會性別為女性，以“外陰異?！睘橹髟V。均無相關(guān)疾病家族史，母親孕期無放射線和毒物、藥物接觸史。

術(shù)前均行染色體檢查，其中7例46,XX，3例46,XY，2例46,XY/46,XX，1例46,XY/45,XO。術(shù)前行腹盆部+腹股溝或陰囊超聲、CT檢查，13例26側(cè)中，超聲探及性腺回聲18側(cè)(69.2%)，CT探及21側(cè)(80.8%)。

腹腔鏡性腺探查及活檢術(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)：①外生殖器形態(tài)異常，影像學(xué)檢查提示或腹腔鏡探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)性腺異常；②染色體核型、外生殖器形態(tài)、社會性別不符。

1.2 方法

1.2.1 腹腔鏡探查及活檢方法 均行腹腔鏡性腺探查術(shù)。氣管插管麻醉，臍部切口0.5 cm，置入5 mm trocar和30°腹腔鏡，建立CO2氣腹(壓力10～12 mm Hg，進(jìn)氣量3 L/min)。臍水平左、右側(cè)鎖骨中線處各置5 mm trocar。腹腔鏡下無損傷抓鉗輔助探查腹盆腔。雙側(cè)性腺包括腹盆腔、腹股溝管、陰囊內(nèi)者均活檢，用剪刀和抓鉗切取組織直徑約3 mm送檢，電鉤止血，必要時(shí)取陰囊切口協(xié)助取腹股溝及陰囊內(nèi)性腺活檢；單側(cè)性腺如腹腔鏡下可疑兩種不同的組織，分別鉗取活檢。同時(shí)探查膀胱后方尋找是否存在子宮結(jié)構(gòu)。

1.2.2 后續(xù)治療 腹腔鏡性腺探查術(shù)后，根據(jù)患兒社會性別、外生殖器表型、性腺探查結(jié)果、激素水平、染色體核型、家長意愿等綜合因素，請內(nèi)分泌科及兒童保健(心理)醫(yī)師協(xié)助對患兒的生理和心理狀態(tài)進(jìn)行全面評估，必要時(shí)提交醫(yī)院倫理委員會討論，協(xié)助患兒家長共同決定撫養(yǎng)性別，確定治療方案，包括腹腔鏡下性腺切除(切除與術(shù)后撫養(yǎng)性別不符的性腺)，睪丸固定(腹腔鏡下松解精索輸精管后，取陰囊切口經(jīng)腹股溝管下降固定)，外生殖器整形(尿道成形術(shù)或陰蒂短縮成形術(shù)等)和(或)激素支持治療[3,4]。

2 結(jié)果

13例腹腔鏡性腺探查及活檢時(shí)間50～115 min，平均65 min。正常睪丸微扁橢圓，表面光滑瓷白色，與附睪體及輸精管相連；正常卵巢呈扁卵圓形，灰紅色，表面光滑，可見輸卵管傘樣結(jié)構(gòu)。發(fā)育不良的睪丸和卵巢體積小(圖1A)，色澤暗淡偏灰黃色，位于盆腔兩側(cè)。性腺重合造成一側(cè)卵睪形成(圖2A)，病理多可見睪丸位于性腺中央，卵巢出現(xiàn)在性腺兩極。13例26側(cè)性腺中，6側(cè)位于陰囊或腹股溝管可觸及，均為睪丸組織；20側(cè)位于盆腔不可觸及性腺中，卵巢9側(cè)，睪丸2側(cè)，卵睪9側(cè)。其中6例術(shù)中探查可見發(fā)育不良的子宮，多呈條索狀被腹膜覆蓋。病理結(jié)果：雙側(cè)卵睪2例，一側(cè)卵巢、一側(cè)睪丸6例(圖1B)，一側(cè)卵睪(圖2B)、一側(cè)睪丸2例，一側(cè)卵巢、一側(cè)卵睪3例。

13例均按照術(shù)前社會性別繼續(xù)撫養(yǎng)。腹腔鏡探查術(shù)后30～65 d再次手術(shù)，中位時(shí)間48 d。按男性撫養(yǎng)者，切除輸卵管、卵巢組織及發(fā)育不良的子宮，行睪丸固定；按女性撫養(yǎng)者，切除睪丸、附睪、輸精管組織等。盡量保留與社會性別相符的性腺，性腺探查明確為卵睪的，盡量保留與社會性別相符的性腺部分；如卵睪發(fā)育小且兩種性腺成分混雜分界不清、對側(cè)性腺與社會性別相符，則行卵睪全切。術(shù)后1～3天出院。未見出血、感染等近期并發(fā)癥及固定之睪丸回縮、萎縮等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

7例尿道下裂在腹腔鏡性腺探查術(shù)后6～9個(gè)月行尿道成形術(shù)，其中2例術(shù)后2周拔除導(dǎo)尿管時(shí)發(fā)現(xiàn)尿道瘺，術(shù)后半年行尿瘺修補(bǔ)手術(shù)成功；6例“外陰異?！痹诟骨荤R性腺探查術(shù)后6～9個(gè)月行陰蒂短縮成形術(shù)。13例隨訪3～24個(gè)月，平均14.5月。外生殖器發(fā)育基本正常，排尿良好，無社會性別與生長發(fā)育不協(xié)調(diào)問題。2例行睪丸下降固定者超聲隨訪睪丸發(fā)育良好，位置正常。

圖1 “外陰異?！被純?，社會性別女性，術(shù)中見雙側(cè)性腺位于盆腔(A)(黑色箭頭為左側(cè)卵巢，其外側(cè)見輸卵管及傘端，白色箭頭為右側(cè)睪丸)，病理(B)左側(cè)(a)鏡下主要為卵巢間質(zhì)成分，表面局灶可見襯覆苗勒管上皮的管腔裂隙，證實(shí)為卵巢，右側(cè)(b)見主要為大量曲細(xì)精管成分，證實(shí)為睪丸(HE染色 ×100) 圖2 尿道下裂合并右側(cè)隱睪患兒，術(shù)中見右側(cè)性腺位于盆腔(A)，似有分界，質(zhì)地偏硬，色澤較暗，取部分活檢，病理(B)見部分為卵巢間質(zhì)及發(fā)育各期的卵泡(a)，部分為睪丸曲細(xì)精管成分(b)，證實(shí)為卵睪(HE染色 ×40)

3 討論

3.1 病因

性發(fā)育異常是指由于染色體畸變或基因突變等原因會引起性別分化過程異常，從而導(dǎo)致染色體性別、性腺性別、表現(xiàn)型性別及社會性別之間的不一致[1]，涉及性別導(dǎo)向決定的調(diào)控及其性腺分化發(fā)育的一系列級聯(lián)程序，是由多種相關(guān)基因參與的復(fù)雜過程。任何環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致性腺及性器官異常發(fā)育分化，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)性發(fā)育異常[5]。卵睪型性發(fā)育異常是指體內(nèi)同時(shí)并存卵巢和睪丸兩種性腺組織的一種性分化異常疾病，存在于3種染色體核型類別中[2,6]。本組性染色體性發(fā)育異常3例，包括2例46，XY/46，XX和1例46，XY/45，XO；46，XY性發(fā)育異常3例；46，XX性發(fā)育異常7例。

3.2 外科評估

卵睪型性發(fā)育異常的外科評估包括以下方面：

3.2.1 外生殖器表型及有無伴發(fā)畸形等 卵睪型性發(fā)育異?；純嚎捎袕哪行曰脚曰煌潭鹊谋憩F(xiàn)。其外生殖器可為男性陰莖(可能為尿道下裂、小陰莖或陰莖下彎)和睪丸(可表現(xiàn)為隱睪，或僅有一側(cè)，或?yàn)槁巡G)，或女性男性化表現(xiàn)(陰蒂肥大)，外生殖器模糊?？砂凑誔rader分類標(biāo)準(zhǔn)對外生殖器發(fā)育情況進(jìn)行評估[7]，為術(shù)后性別選擇提供依據(jù)。本組男性患兒均有不同程度的尿道下裂，合并隱睪，女性外陰異常，表現(xiàn)為陰蒂肥大。

3.2.2 性腺的觸診和影像學(xué)評估 睪丸可下降于陰囊或腹股溝，睪丸成分越多的性腺越有可能下降。影像學(xué)檢查包括CT和超聲，但其對診斷的參考價(jià)值有限，最終的性腺性質(zhì)仍依賴于活檢。

3.2.3 性腺活檢 腹腔內(nèi)性腺可能為睪丸、卵巢或卵睪。腹腔鏡下可清晰、全面探查腹盆腔，尋及性腺并活檢。卵睪常位于正常卵巢位置，卵巢和(或)卵睪的卵巢組織多正常發(fā)育且可見黃體，而卵睪體內(nèi)的睪丸組織常不同程度發(fā)育不良[8]。性腺畸形按照Hinman法分類：雙側(cè)型，雙側(cè)均為卵睪，約占30%；單側(cè)型，一側(cè)為卵睪，對側(cè)為睪丸或卵巢，約占50%；片側(cè)型，一側(cè)為睪丸，一側(cè)為卵巢，約占20%[9]。本組性腺探查結(jié)果上述三型分別為2例(15.4%)、5例(38.5%)、6例(46.2%)。Krob等[10]對283例性發(fā)育異常患兒行性腺活檢，卵睪所占比例最多(達(dá)44%)，其次是卵巢(占21%)、睪丸(占12.5%)。本組分別為34.6%(9/26)、34.6%(9/26)和30.8%(8/26)，卵睪占比略低，而卵巢、睪丸較多，可能與樣本量尚小有關(guān)。

3.3 性別選擇與手術(shù)治療

目前國際上普遍主張，一旦發(fā)現(xiàn)嬰幼兒外生殖器模糊、疑似性發(fā)育異常，應(yīng)盡早進(jìn)入診斷程序。治療時(shí)性別取向恰當(dāng)與否對患者身心健康極為重要，一般認(rèn)為2～3歲前確定性別可避免發(fā)生心理異常[11]。本組初次手術(shù)中位年齡1歲8個(gè)月，病理提示性腺性質(zhì)呈多樣化。

性別選擇主要依據(jù)外生殖器表型、探查發(fā)現(xiàn)的性腺優(yōu)勢、社會性別、惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)、后期潛在的生育能力[12]，以及明確的性發(fā)育異常的診斷，幫助家長共同確定術(shù)后撫養(yǎng)性別，選擇合適的外生殖器整形手術(shù)方式。腹腔鏡探查手術(shù)中應(yīng)根據(jù)外生殖器的條件保留適當(dāng)?shù)男韵俳M織，以期能形成有功能的性發(fā)育。其中外生殖器發(fā)育情況、性腺性別、社會性別在患兒的性別決定方面更為重要，通常情況下，陰莖形態(tài)是外科整形手術(shù)的基礎(chǔ)，也是患兒成年后正常性生活的前提條件。性腺功能必須重點(diǎn)評估。另外，社會性別和患兒的心理狀態(tài)也是不容忽視的重要因素。本組患兒就診年齡6個(gè)月～3歲9個(gè)月(中位年齡1歲8個(gè)月)，性腺探查后根據(jù)上述因素綜合評估，均選擇術(shù)前社會性別繼續(xù)撫養(yǎng)。如何選擇手術(shù)時(shí)機(jī)仍然存在很大的爭議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在嬰幼兒期完成性別選擇和后續(xù)治療，但近年對性別選擇手術(shù)后患兒的調(diào)查顯示，成年后的患者有可能出現(xiàn)心理性別與社會性別不協(xié)調(diào)，故認(rèn)為應(yīng)讓患兒在性別意識基本成熟后根據(jù)自身的性別傾向來選擇手術(shù)方案[13]，但這在國內(nèi)目前環(huán)境下并不能為大多數(shù)家長接受，故大多數(shù)低齡性發(fā)育異常患兒在接受評估和診斷后一般仍延續(xù)由醫(yī)生和家長代為性別選擇的模式。

近年來，腹腔鏡手術(shù)在性發(fā)育異常診療中起到越來越重要的作用[14,15]，腹腔鏡在卵睪型性發(fā)育異常患兒的應(yīng)用主要在性腺探查、性腺切除和固定等幾個(gè)方面。常規(guī)檢查包括影像學(xué)檢查，并不能明確性腺位置和成分，而腹腔鏡用微創(chuàng)的方式，能夠?qū)Ω骨弧⑴枨贿M(jìn)行全面清晰的探查，可辨清睪丸、卵巢及卵睪等性腺組織[14,16]，能更準(zhǔn)確、更直觀鉗取組織，行進(jìn)一步的組織學(xué)檢查。Steven等[17]對比腹腔鏡和超聲對性發(fā)育異?；純号枨粌?nèi)苗勒管結(jié)構(gòu)的評估效果，結(jié)果顯示，40%的患兒超聲無法明確探查或與腹腔鏡探查結(jié)果不符。影像學(xué)檢查可作為術(shù)前參考，但不具備腹腔鏡探查的精確性和全面性。在隨后的性腺切除或固定手術(shù)中，腹腔鏡能夠精確地切除及保留性腺，分離組織時(shí)也可避免損傷周圍組織。Mizuno等[18]報(bào)道于單孔腹腔鏡下行性腺探查及活檢，效果良好，可減小損傷和瘢痕。

性腺探查后應(yīng)同期或二次手術(shù)行相應(yīng)的性腺切除、固定手術(shù)和外生殖器整形手術(shù)，其中性腺切除和固定可在腹腔鏡下完成。行外生殖器整形的時(shí)間選擇需要兼顧早期整形的心理意愿，以及外生殖器短小及組織脆弱對手術(shù)技術(shù)的限制，需要在兩者之間尋求平衡。尿道成形手術(shù)方法選擇與尿道下裂相同，因性發(fā)育異常合并重度尿道下裂多見，術(shù)后發(fā)生尿道瘺、尿道狹窄、尿道憩室等并發(fā)癥的幾率相對較高，本組2例術(shù)后出現(xiàn)尿道瘺，通過二次手術(shù)修補(bǔ)尿瘺成功。術(shù)后仍須長期隨訪外生殖器發(fā)育情況。

總之，卵睪型性發(fā)育異常的腹腔鏡手術(shù)診療包括性腺探查活檢、性腺切除與固定等，不但為患兒的診斷和性別選擇提供性腺組織學(xué)依據(jù)，且在后期的手術(shù)治療中發(fā)揮重要作用。腹腔鏡手術(shù)方案應(yīng)依據(jù)外生殖器表型、性腺優(yōu)勢、社會性別等綜合評估，謹(jǐn)慎決定。由于腹腔鏡性腺探查術(shù)式開展時(shí)間所限，尚缺乏對性發(fā)育障礙患兒術(shù)后長期隨訪資料，尤其是其生理和心理發(fā)育方面的長期隨訪，值得進(jìn)一步研究。