梁婉玲 周懷勝 馬海智 盧彥 晏世剛

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病[1-2]。RVO導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，血-視網(wǎng)膜屏障或(及)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層功能受損，血管通透性增加和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子濃度的上調(diào)，使視網(wǎng)膜厚度增加，累及黃斑時(shí)，可致黃斑水腫(macular edema，ME)[3]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME)是導(dǎo)致視力下降的最主要原因[4]。目前，玻璃體內(nèi)注射激素[5]或抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥[6-7]是治療RVO-ME的有效手段。地塞米松(dexamethasone，DEX)玻璃體內(nèi)植入劑Ozurdex，是一種治療RVO-ME的緩慢釋放的水溶性眼內(nèi)制劑[8]。本研究通過(guò)玻璃體內(nèi)注射新藥物Ozurdex與雷珠單抗治療RVO-ME的療效比較，評(píng)估Ozurdex的臨床有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至12月就診于佛山市第二人民醫(yī)院的RVO-ME患者(42例42眼)的資料進(jìn)行回顧性分析，其中男19例，女23例。將其分為兩組：DEX組(注射Ozurdex)11例和抗VEGF組(注射雷珠單抗)31例。DEX組中3例單純行玻璃體內(nèi)注藥術(shù)，其余8例均為玻璃體內(nèi)注藥聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝?？筕EGF組中6例為單純玻璃體內(nèi)注藥術(shù)，其余25例為玻璃體內(nèi)注藥聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)結(jié)合眼底照相、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)與光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)儀檢查，明確診斷為RVO-ME，包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)；(3)中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)>250 μm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有心腦血管意外或者癥狀的患者；(2)有青光眼病史或者高危房角的患者。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法(1)所有患者均知情同意。(2)術(shù)前3 d開(kāi)始局部滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液，每天4次，每次1滴。(3)患者術(shù)前給予復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳(即對(duì)光反射消失)，分別給予50 g·L-1聚維酮碘溶液1 mL浸泡消毒結(jié)膜囊約2 min和生理鹽水20 mL沖洗結(jié)膜囊，鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉。(4)Zeiss S88顯微鏡下操作：采用30G注射針頭在距離角膜緣3.5～4.0 mm的鞏膜處穿刺至眼球中心，注入雷珠單抗0.05 mL(10 g·L-1)；或采用DEX自帶的22G無(wú)菌專用給藥器，在距離角膜緣3.5～4.0 mm的鞏膜處穿刺，注入DEX 0.7 mg。(5)按壓穿刺口，再次給予50 g·L-1聚維酮碘溶液1 mL消毒穿刺口和生理鹽水20 mL沖洗結(jié)膜囊。(6)予3 g·L-1氧氟沙星眼膏包眼。

1.2.2 觀察指標(biāo)所有患者治療前后均需接受視力、眼壓、角膜曲率、裂隙燈與OCT等檢查。術(shù)后觀察指標(biāo)：兩組患者注射一針?biāo)幬?Ozurdex或雷珠單抗)后的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、CRT、藥效持續(xù)時(shí)間和不良反應(yīng)等。其中通過(guò)黃斑區(qū)水平位及垂直位的CRT的平均值為CRT，治療前后的BCVA以最小分辨角對(duì)數(shù)(logMAR)表示。DEX組隨診時(shí)間為4.1～12.7(8.45±3.18)個(gè)月；抗VEGF組隨診時(shí)間為2.0～10.0(4.42±2.05)個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組間基本資料比較治療前兩組基本資料比較見(jiàn)表1，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者的一般資料比較

指標(biāo)DEX組抗VEGF組χ2值/t值P值人數(shù)/例1131--性別(男/女)6/513/180.521?0.470年齡/歲61.40±6.8664.61±9.900.434??0.667BRVO/CRVO5/622/92.302?0.129術(shù)前BCVA(logMAR)0.901±0.4591.001±0.465-0.618??0.540術(shù)前CRT/μm677.50±174.93632.69±269.310.626??0.536治療方式(IVJ/+Laser)3/86/250.302?0.582

注：*表示采用χ2檢驗(yàn)；**表示采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；IVJ表示玻璃體內(nèi)注射；+Laser表示玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合激光治療

2.2 BCVA與CRT玻璃體內(nèi)注射第一針?biāo)幬锖?個(gè)月，DEX組與抗VEGF組兩組間BCVA、CRT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.471，P=0.640；t=-0.625，P=0.536)。兩組間CRVO的BCVA及CRT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.911，P=0.379；t=-1.769，P=0.111)，BRVO的BCVA及CRT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.286，P=0.778；t=1.095，P=0.284)。DEX組在治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和4個(gè)月BCVA與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=4.213，P1=0.002；t2=4.308，P2=0.002；t3=3.011，P3=0.013；t4=2.454，P4=0.034)，治療后6個(gè)月與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.307，P=0.054)；DEX組治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月和6個(gè)月CRT與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t1=6.554，P1<0.001；t2=7.434，P2<0.001；t3=4.449，P3=0.001；t4=2.673，P4=0.023；t6=3.198，P6=0.015)，見(jiàn)表2。DEX組中BRVO與CRVO在對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)比較(除1個(gè)月CRT外)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)表3?？筕EGF組在治療后1個(gè)月BCVA為(0.642±0.444)logMAR與治療前(1.001±0.465)logMAR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.805，P=0.01);CRT為(324.82±197.65)μm，與治療前(632.69±269.31)μm比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.912，P<0.001)。抗VEGF組中BRVO與CRVO在各時(shí)間點(diǎn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)表4。玻璃體內(nèi)注射Ozurdex的典型患者治療前后眼底的變化見(jiàn)圖1。

表2 DEX組患者治療前后BCVA、CRT的比較

指標(biāo)治療前治療后1個(gè)月(n=11)2個(gè)月(n=11)3個(gè)月(n=11)4個(gè)月(n=11)6個(gè)月(n=8)BCVA/logMAR0.901±0.4590.571±0.364? 0.458±0.315?0.558±0.373?0.652±0.468?0.621±0.330 CRT/μm677.50±174.93286.09±86.91?238.95±43.46?350.23±163.95?481.19±212.65?484.50±224.18?

注：*表示與治療前比較，P<0.05

表3 DEX組患者BRVO與CRVO治療前后BCVA、CRT的比較

指標(biāo)治療前BRVO(n=5)CRVO(n=6)治療后1個(gè)月BRVO(n=5)CRVO(n=6)2個(gè)月BRVO(n=5)CRVO(n=6)3個(gè)月BRVO(n=5)CRVO(n=6)4個(gè)月BRVO(n=5)CRVO(n=6)6個(gè)月BRVO(n=3)CRVO(n=5)BCVA/logMAR0.918±0.5020.886±0.4670.648±0.4540.508±0.2990.524±0.3330.404±0.3190.708±0.4000.433±0.3300.740±0.6100.579±0.3550.540±0.4080.669±0.315CRT/μm592.60±209.70748.25±113.19341.90±87.08239.58±57.71258.10±28.69223.00±49.46385.20±177.66321.08±162.07396.80±224.60551.50±192.44332.17±218.20575.90±190.52tBCVA值0.109 0.616 0.610 1.251 0.548 -0.508 PBCVA值0.9160.5530.5570.2420.5970.630tCRT值-1.5742.3391.3960.626-1.232-1.667PCRT值0.1500.0440.1960.5470.2490.147

表4 抗VEGF組患者BRVO與CRVO治療前后BCVA、CRT的比較

指標(biāo)治療前BRVO(n=22)CRVO(n=9)治療后1個(gè)月BRVO(n=22)CRVO(n=9)BCVA/logMAR0.973±0.4441.071±0.5360.595±0.3590.756±0.617CRT/μm597.14±235.80719.61±337.72282.82±112.56427.50±310.67tBCVA值-0.525-0.737PBCVA值0.6040.478tCRT值-0.993-1.361PCRT值0.3410.207

圖1 一例典型的CRVO患者注射Ozurdex前后的眼底照片及OCT對(duì)比情況。A：治療前眼底照相；B：治療前黃斑區(qū)OCT情況；C：治療后6個(gè)月眼底照相；D：治療后3個(gè)月黃斑區(qū)OCT情況，水腫消除，黃斑中心凹形態(tài)恢復(fù)

2.3 療效觀察在隨診時(shí)間內(nèi)，DEX組中63.64%(7/11)患者在注射后3～4個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，其中5眼為CRVO(5/6，83.33%)，2眼為BRVO(2/5，40.00%)?？筕EGF組中74.19%(23/31)患者在注射后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者水腫未完全消退，其中7眼為CRVO(7/9，77.78%)，16眼為BRVO(16/22，77.73%)。

2.4 不良反應(yīng)DEX組中有4眼(36.36%)出現(xiàn)高眼壓，其中25～35 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)者3眼，>35 mmHg者1眼，使用2～3種降眼壓滴眼液局部滴用后眼壓恢復(fù)正常；抗VEGF組中1眼出現(xiàn)高眼壓(25.5 mmHg，3.23%)。兩組間高眼壓的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.501，P=0.004)。兩組患者均無(wú)白內(nèi)障加重、玻璃體積血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、晶狀體損傷等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

RVO的病因非常復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制目前仍未完全明確。過(guò)去視網(wǎng)膜激光光凝封閉無(wú)灌注區(qū)作為治療RVO的一種手段[9-10]。后來(lái)大量研究表明，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥或激素可使RVO-ME得到緩解[11]。本研究采用Ozurdex與雷珠單抗分組對(duì)照治療，發(fā)現(xiàn)Ozurdex對(duì)RVO-ME可產(chǎn)生類似于雷珠單抗的短期療效(BCVA提高，CRT改善)，這與以往研究一致[12-13]。Ozurdex注射后1個(gè)月開(kāi)始，RVO-ME患者就在解剖及功能上產(chǎn)生效果。療效在注射后 1～2個(gè)月達(dá)到最高峰。解剖上療效可持續(xù)至治療后6個(gè)月，但6個(gè)月時(shí)BCVA與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究還統(tǒng)計(jì)了Ozurdex對(duì)BRVO和CRVO的治療效果，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究探討的是治療RVO-ME的短期療效，由于雷珠單抗的藥效持續(xù)時(shí)間一般為1個(gè)月。故本研究對(duì)兩組間的療效比較時(shí)間選取注射后1個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。兩組間BRVO、CRVO比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

DEX組與抗VEGF組在隨診時(shí)間內(nèi)的復(fù)發(fā)率(或ME未完全消除率)均偏高。注射一針后，DEX組的復(fù)發(fā)率為63.64%。國(guó)外Lin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，RVO-ME的患者注射Ozurdex后隨訪6個(gè)月以上，只有44.12%的患者注射一針可以緩解ME。抗VEGF組的復(fù)發(fā)率為74.19%，這與國(guó)外研究(77.5%)[15]基本一致。目前，RVO復(fù)發(fā)的機(jī)制尚未完全明確，本研究未作進(jìn)一步探討。但本研究發(fā)現(xiàn)，DEX組的藥效持續(xù)時(shí)間為3～4個(gè)月，抗VEGF組則<2個(gè)月。在治療時(shí)效性上Ozurdex較雷珠單抗有優(yōu)勢(shì)。Haller等[16]的GENEVAⅢ期臨床研究表明，注射單針Ozurdex后其藥效可維持6個(gè)月以上。Coscas等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，Ozurdex治療RVO-ME，第一針后平均間隔5.9個(gè)月后需重復(fù)注射，第二針后平均間隔8.7個(gè)月后需重復(fù)注射。但本研究的結(jié)果卻不一致。本研究發(fā)現(xiàn)Ozurdex的藥效持續(xù)時(shí)間少于6個(gè)月。這與Chang-Lin等[18]、Querques等[19]、Parravano等[20]的研究相一致。

另外，DEX組的高眼壓比例(36.36%)較抗VEGF組(3.23%)高，眼壓升高的程度也較明顯。國(guó)外的報(bào)道卻只有16%～20%患者出現(xiàn)高眼壓情況并需要治療[16，21]。Ozkaya等[22]發(fā)現(xiàn)，在2 a的隨訪中，注射Ozurdex的患者白內(nèi)障加重的比例高達(dá)46.1%，雷珠單抗組卻只有5.7%。本研究中兩組患者中均未見(jiàn)白內(nèi)障加重情況，考慮與隨診時(shí)間短有關(guān)。本研究中兩組患者均未發(fā)現(xiàn)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、晶狀體損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，均未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

本研究通過(guò)Ozurdex與雷珠單抗的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，Ozurdex在治療RVO-ME(包括BRVO和CRVO)上有明顯的療效，維持時(shí)效為3～4個(gè)月(少于6個(gè)月)，較雷珠單抗長(zhǎng)；但是眼壓仍是其需密切監(jiān)控的主要不良反應(yīng)。本研究存在不足之處：DEX組觀察的病例數(shù)少，隨診時(shí)間較短。在以后的研究中，我們將加大樣本量，繼續(xù)跟蹤隨訪，對(duì)Ozurdex治療RVO-ME患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行研究。