(山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250355)

水溶性差限制了很多藥物化合物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。 有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，約有40%以上的具有藥理活性的化合物難溶于水[1]，使得這部分藥物難以用于臨床。為了解決水溶性差這個(gè)問(wèn)題，已開(kāi)發(fā)了多種方法來(lái)提高藥物的表觀溶解度。傳統(tǒng)上，藥物和合成化學(xué)家更喜歡將弱酸或弱堿化合形成鹽，但是，只有20%～30%的新分子容易形成鹽，因此，其余的70%～80%的新分子必須找到另一種途徑來(lái)提高溶解性[2]。

納米技術(shù)應(yīng)用日益廣泛，納米化產(chǎn)品在醫(yī)療、 食品和藥品中都占有一定的份額[3]。 采用納米技術(shù)能改變藥物理化性質(zhì)，為改善難溶性成分溶解度、 提高生物利用度提供了新途徑[4]。 故此，本文中綜述了納米晶體技術(shù)在藥物難溶性成分的相關(guān)研究進(jìn)展，總結(jié)了傳統(tǒng)和新型的納米晶體藥物的制備方法，以期為相關(guān)研究提供一定的借鑒。

1 納米晶體藥物的涵蓋范圍

納米晶體藥物也稱納米混懸劑，或稱納米晶體混懸液，是指藥物通過(guò)聚合物或者表面活性劑穩(wěn)定后，而形成的亞微米膠體分散體[5]，即利用某些高分子聚合物、表面活性劑或者二者聯(lián)用作為穩(wěn)定劑，將微米級(jí)藥物經(jīng)物理加工，粒徑減小到納米級(jí)，并可依靠立體保護(hù)或者電荷保護(hù)來(lái)維持藥物穩(wěn)定性[6]，可用于口服、靜注、肺部、經(jīng)皮和眼部等給藥途徑制劑[7]。

超細(xì)粉體，又稱為超微粉體，通常是指粒徑在10 μm以下的粉體，根據(jù)粒徑分納米粉體、 亞微米粉體、 微米粉體3類。當(dāng)固形物質(zhì)粉碎至納米尺寸時(shí)，該粉體理化性質(zhì)發(fā)生巨大變化[8]。廣義上講，納米晶體應(yīng)屬于超細(xì)粉體的范疇，有文獻(xiàn)中將制得的納米晶體藥物也稱為超微粉體[9]，但在制備過(guò)程中如未加穩(wěn)定劑的納米級(jí)超微粉體[10]、納米顆粒[11]應(yīng)不屬于納米晶體藥物的范疇。

2 納米晶體藥物的作用機(jī)制

2.1 減小粒徑

納米晶體技術(shù)可使藥物粒徑由微米級(jí)減小到納米級(jí)，藥物顆粒理化性質(zhì)發(fā)生極大改變，使藥物具有不同于其他普通制劑的特殊理化性質(zhì)[12]。如難溶于水的藥物制成納米晶體后，粒徑減小，溶解度、口服生物利用度均得到提高[13]。

2.2 生物粘附

生物粘附可以通過(guò)增加作用位點(diǎn)與具有黏膜的納米晶體藥物的接觸點(diǎn)和接觸時(shí)間，進(jìn)而可以增加藥物的吸收，可以使納米晶體藥物的生物利用度大大提高[14]。只考慮納米晶體的固有性質(zhì)，接觸點(diǎn)數(shù)量的增加可能導(dǎo)致生物粘附[15]，又或者，納米晶體的表面可以用合適的聚合物或陽(yáng)離子表面活性劑進(jìn)行修飾，根據(jù)粘著理論(如電子理論、吸附理論、捕獲理論和擴(kuò)散理論)顯示出粘著[16-19]。由于納米晶體藥物黏膜對(duì)口腔黏膜或者胃腸道黏膜等的粘附作用，藥物可以準(zhǔn)確地在吸收部位釋放，獲得更高的濃度梯度和更長(zhǎng)的保留時(shí)間[20]，讓藥物充分的發(fā)揮其功效。Jacobs等將布帕喹酮配制成一種粘附納米微囊，即結(jié)合粘附給藥系統(tǒng)的特性與納米微囊結(jié)合，得到的納米晶體藥物提高了生物利用度[21]。

2.3 靶向給藥

納米晶體的靶向給藥屬于新的研發(fā)熱點(diǎn)，對(duì)藥物納米晶體進(jìn)行粒徑控制或表面修飾，可以使納米晶體定向分布于某些特定組織部位，如到達(dá)腦、腫瘤、肝、脾等部位發(fā)揮靶向作用[22]。如單核巨噬細(xì)胞吞噬導(dǎo)致的被動(dòng)靶向制劑，即靜脈注射納米晶體，血漿中的調(diào)理素蛋白極易吸附納米晶體，調(diào)理素蛋白進(jìn)而被單核巨噬細(xì)胞識(shí)別、吞噬，從血液中清除。Hao等[23]制備的兩性霉素B納米晶體,Han等[24]制備的羥基喜樹(shù)堿納米晶體, 均具有明顯肝、脾靶向性能；配體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向制劑，即配體吸附到納米晶體藥物表面，進(jìn)而識(shí)別體內(nèi)特異性受體，借助受體介導(dǎo)的吞噬作用，將納米晶體藥物傳送到特定組織部位。Talekar等[25]制備了磷脂酰肌醇-3激酶抑制劑納米晶體,生物利用度明顯提高。環(huán)境響應(yīng)的靶向制劑屬于物理化學(xué)靶向，如Fuhrmann等[26]制備的多西他賽納米晶體，Shafiu Kamba等[27]制備的pH響應(yīng)型納米晶體；載脂蛋白apolipoprotein E介導(dǎo)的腦靶向制劑,如Liu等[28]制備了黃芩苷納米晶體。

3 納米晶體藥物的制備技術(shù)

3.1 Top-down技術(shù)

Top-down技術(shù)的原理是：通過(guò)機(jī)械力將粒徑較大的藥物顆粒減小為納米尺寸的顆粒[29]，該技術(shù)屬于粉體粉碎的范疇。 20世紀(jì)70年代中期，超細(xì)粉體技術(shù)作為一門(mén)新興學(xué)科流行發(fā)展起來(lái)[30]，目前超細(xì)粉的制備主要采用機(jī)械粉碎，優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便、 產(chǎn)量大、 成本低，粉體活性極大提高[31]。 在超細(xì)粉體中，納米粉體的粒徑為0.001～0.1 μm，比表面積大，活性好[30]。

Top-down技術(shù)由于其易于控制顆粒大小、易于商業(yè)化和快速加工等特點(diǎn)，在已上市的納米晶體藥物中廣泛應(yīng)用。該技術(shù)的缺點(diǎn)是需要大量循環(huán)才能獲得所需粒徑，并且藥物粒子在一段時(shí)間內(nèi)會(huì)因團(tuán)聚而導(dǎo)致物理穩(wěn)定性較差[32]。Top-down技術(shù)的分類、特點(diǎn)及代表藥物見(jiàn)表1。

3.2 Bottom-up技術(shù)

Bottom-up技術(shù)的原理是：通過(guò)控制藥物顆粒沉淀或結(jié)晶使顆粒迅速減小，從飽和溶液中析出[58]。該技術(shù)關(guān)鍵要控制結(jié)晶結(jié)構(gòu)，避免晶體超出納米范圍。Bottom-up技術(shù)方法操作簡(jiǎn)單，易于處理和工業(yè)化大生產(chǎn)，缺點(diǎn)是難以規(guī)?；?，重復(fù)性差，需用有機(jī)溶劑，可能造成環(huán)境污染且殘留的有機(jī)溶劑可產(chǎn)生毒性，所以該技術(shù)中的溶劑殘留量需加以檢驗(yàn)。Bottom-up技術(shù)的分類、特點(diǎn)及代表藥物見(jiàn)表2。

表1 Top-down技術(shù)研究

表2 Bottom-up技術(shù)研究

3.3 新型技術(shù)

制備納米晶體藥物時(shí)，單一技術(shù)難以達(dá)到粒徑均勻、穩(wěn)定性好，多種技術(shù)聯(lián)用可補(bǔ)足其缺點(diǎn)使制劑安全有效。聯(lián)用Top-down和Bottom-up技術(shù)，可消除缺陷并充分利用各技術(shù)的長(zhǎng)處，更好地控制納米晶體藥物的粒徑大小，并加快生產(chǎn)速度，但聯(lián)用技術(shù)的經(jīng)濟(jì)性和加工過(guò)程的復(fù)雜性有時(shí)也會(huì)限制該技術(shù)的使用。

除了Top-down和Bottom-up技術(shù)聯(lián)用外，近年來(lái)又出現(xiàn)了共晶聯(lián)合Bottom-up技術(shù)制備納米晶體。藥物共晶是藥物活性成分和共晶配體按照一定的比例，通過(guò)氫鍵或其他共價(jià)鍵等分子間作用力形成的一種新晶型[65]，能夠改變一些藥物的性質(zhì)，比如溶解度、溶出速度、熔點(diǎn)、密度等理化性質(zhì)的有效途徑。在藥劑學(xué)中應(yīng)用藥物共晶最大的價(jià)值即不需要改變藥物分子共價(jià)結(jié)構(gòu)，便可修飾藥物理化性質(zhì)[66-67]，在藥物共晶的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聯(lián)用Bottom-up技術(shù)制備納米共晶，其溶解度較相應(yīng)共晶有進(jìn)一步提高[68]。

激光破碎技術(shù)，是近幾年出現(xiàn)的新破碎技術(shù)。該方法在激光燒蝕過(guò)程中，固體靶受到輻照，被噴射出的物質(zhì)在周圍的液體中形成納米顆粒，在激光破碎過(guò)程中，微粒子的攪拌懸浮液被輻照成納米粒子[40]。新型技術(shù)的分類、特點(diǎn)及代表藥物見(jiàn)表3。

表3 新型技術(shù)研究

續(xù)表

4 應(yīng)用形式

4.1 單一藥物

目前上市和研究最多的是單一納米晶體藥物，見(jiàn)表1—3中單一藥物。

4.2 復(fù)方藥物配伍

4.2.1 復(fù)方藥物納米晶體

蔣愛(ài)等[53]制備了紫杉醇-白樺脂酸混合納米混懸劑，其中的紫杉醇和白樺脂酸均以無(wú)定形形式存在，分散性與穩(wěn)定性良好，制備成納米凍干粉后，紫杉醇水中溶解度提高約90倍，白樺脂酸的溶解度提高約100倍，在2 h內(nèi)2種藥物累積溶出率顯著提高，均達(dá)到95%。刁依娜等[57]采用合成化合物的方法得到胡椒堿-阿霉素復(fù)合物，并將其制備成納米混懸液凍干制劑，所得制劑抑制所選腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)，并且抑制效果好于阿霉素單一用藥。

4.2.2 納米晶體藥物聯(lián)合用藥

纈沙坦和氫氯噻嗪均是水難溶性藥物,在高血壓等心血管疾病上均有較好的臨床應(yīng)用,二者聯(lián)用療效明顯，副作用少，但其水難溶性使得這2種藥物的生物利用度較低。陳嘉敏[60]將這2種藥物分別制備成納米結(jié)晶后，制備成復(fù)方纈沙坦氫氯噻嗪，以提高這2種藥物的溶解度以及在水和pH=6.8的磷酸緩沖液中的溶出速度，從而提高藥物的相對(duì)生物利用度。

5 討論

納米晶體的制備技術(shù)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，有十余種藥物已經(jīng)上市[86]。Top-down技術(shù)是制備技術(shù)的主流方法，上市品種大多采用該方法制備。Bottom-up技術(shù)進(jìn)展稍緩，新型技術(shù)作為傳統(tǒng)技術(shù)的有效補(bǔ)充發(fā)展迅速。新技術(shù)的應(yīng)用拓展了納米晶體藥物的發(fā)展空間。

聯(lián)合用藥可以發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，降低用藥劑量、減少毒性，擴(kuò)大治療范圍等。將藥物共晶技術(shù)和納米晶體藥物制備技術(shù)聯(lián)合用于多組分難溶性藥物的研發(fā)，將多種藥物制備成混合納米混懸劑可開(kāi)發(fā)老藥的新價(jià)值，有望為復(fù)方新藥的研發(fā)提供幫助，也可進(jìn)一步推動(dòng)中藥多組分難溶性成分在藥學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，但還需更多的研究來(lái)支撐。

藥物晶型的改變可能對(duì)藥物的藥效學(xué)和安全性產(chǎn)生影響，針對(duì)納米晶體制備過(guò)程中的晶型轉(zhuǎn)變問(wèn)題有必要深入研究[87]。 相比于載體納米遞藥系統(tǒng)，納米晶體高載藥能力使其成為研究難溶性藥物靶向制劑的熱點(diǎn)，但是，納米晶體靶向給藥制劑、 靶向遞藥速率、 靶向機(jī)制等方面仍需要進(jìn)一步的研究。 未來(lái)，可以將上述問(wèn)題作為借鑒進(jìn)行深入的研究，以期為納米晶體技術(shù)在藥物難溶性成分中的應(yīng)用開(kāi)拓方向。