彭勃?孫盛同?劉大偉

【摘要】線粒體腦肌病是一種臨床少見的疑難病，線粒體腦肌病合并乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）是線粒體腦肌病中最常見的一種，其表現(xiàn)復雜多變，臨床易誤診。有文獻報道，部分患者以發(fā)熱、頭痛起病。MELAS出現(xiàn)發(fā)熱的機制可能與感染和癲癇發(fā)作有關，也可能為病變累及下丘腦。該文報道了MELAS伴反復發(fā)熱的3例患者，其均有抽搐發(fā)作病史，初診時均被診斷為病毒性腦炎，均經基因檢測明確診斷為MELAS，經抗癲癇、營養(yǎng)神經及對癥治療后均好轉出院。

【關鍵詞】線粒體腦肌病;發(fā)熱;線粒體腦肌病合并乳酸血癥和卒中樣發(fā)作

MELAS type mitochondrial encephalomyopathy complicated with repeated fever in 3 cases Peng Bo，

Sun Shengtong， Liu Dawei. Department of Neurology， Peoples Hospital of Baiyun District， Guangzhou 510500， China

【Abstract】Mitochondrial encephalomyopathy is a rare and complicated disease in clinical practice. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acid and stroke-like episodes （MELAS） is the most common type of mitochondrial encephalomyopathy. MELAS is characterized with complex and changeable manifestations， which is likely to be misdiagnosed in clinical settings. Certain patients have fever and headache as the onset symptoms. The potential mechanism of fever in MELAS is probably correlated with infection and seizures or the lesions invading into the hypothalamus. In this article， 3 MELAS patients with recurrent fever were reported. All of them had a medical history of seizures and initially suspected with viral encephalitis. The diagnosis of MELAS was confirmed by gene detection. All patients were recovered and discharged after anti-seizure， nerve nutrition and symptomatic treatment.

【Key words】Mitochondrial encephalomyopathy;Fever;

Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acid and stroke-like episodes

線粒體腦肌病是臨床罕見病，線粒體腦肌病合并乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）在線粒體腦肌病中最常見，其臨床表現(xiàn)復雜多變。關于發(fā)熱是否為MELAS的臨床癥狀之一目前尚無明確定論。筆者采用中山大學附屬第一醫(yī)院舊電子病歷系統(tǒng)查找該院2010年12月至2013年5月的住院病歷，采用海泰電子病歷系統(tǒng)軟件V3.0查找該院2013年7月至2019年7月神經一科、二科、三科的住院病歷，用“線粒體腦肌病”為關鍵詞檢索出院記錄。在檢索結果中根據(jù)患者的出院診斷，篩除診斷不明確及重復住院的病例。最后收集到33例確診為線粒體腦肌病患者的病歷，33例中確診為MELAS者16例，MELAS伴有反復發(fā)熱者6例。筆者選取其中3例典型病例，對其臨床資料作一回顧，以期為同行提供參考。

病例資料

例1 患者男，26歲，因反復發(fā)熱、頭痛、抽搐7年，加重2周于2011年1月10日入中山大學附屬第一醫(yī)院。患者于2003年8月曾因“發(fā)熱、頭痛2個月，肢體抽搐伴意識障礙15 d”在外院住院，按“病毒性腦炎？癥狀性癲癇”治療好轉后出院。2003年11月患者頭痛和抽搐再發(fā)，頭痛為左側顳部脹痛，呈持續(xù)性，無惡心、嘔吐，抽搐表現(xiàn)為雙上肢屈曲，雙下肢伸直，抽搐時神志不清，持續(xù)數(shù)秒后自行緩解，神志轉清，外院MRI示左顳頂葉異常信號（頂葉為主），考慮為脫髓鞘病變，考慮與炎癥有關，病灶較前明顯擴大，擬診為“病毒性腦炎”予抗癲癇對癥處理，出院后半年無抽搐發(fā)作，故停藥。2010年12月21日患者再次出現(xiàn)頭痛，性狀同前，無發(fā)熱、視物模糊、肢體抽搐及意識障礙，無偏癱和肢體麻木。2010年12月24日起患者逐漸出現(xiàn)言語不流利，自覺部分詞語表達困難，但完全理解他人言語，讀書、認字無明顯障礙，上述癥狀逐漸加重。2010年12月26日至2011年1月9日再在外院住院，多次查血乳酸數(shù)值升高，并行MRI和磁共振波譜分析（MRS）等檢查，診斷為“MELAS;HBV攜帶者”，予甲鈷胺片（彌可保）及大劑量維生素治療，

效果欠佳。近1周以來患者無法講述完整句子，找詞困難，僅能以單字、詞表達，無法完全理解他人講話，有錯構表現(xiàn)，伴有幻聽，睡前明顯，聽到有人與其交談，無明顯幻視、幻嗅，偶有抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為意識喪失，口角右歪，頭面部及雙上肢屈曲抽動，持續(xù)約10 s自行緩解后神志轉清，每日發(fā)作5 ～ 10次。患者起病以來飲食、二便正常，精神、睡眠稍差。近期體質量無進行性下降。既往有“HBV攜帶”病史。足月順產，于原籍長大，從小學習能力較同齡兒稍差，成績中等，無極度不耐受疲勞表現(xiàn)。24歲結婚，育有1子（有先天性缺右耳畸形），配偶及其子均身體健康。入院時體格檢查：體溫37℃，脈搏92次/分，

呼吸20次/分，血壓131/82 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清晰，有幻聽，睡前明顯，聽到有人與其交談，無明顯幻視、幻嗅、妄想，時間、地點、人物定向力正常，遠事物記憶力下降，近事物記憶力可，計算力減退（100 - 7=107），無失讀、失寫，理解力差，言語表達不清，無失認現(xiàn)象及體象障礙。實驗室及輔助檢查：腦脊液壓力200 mm H2O（1 mm H2O = 0.0098 kPa）;白細胞16×106/L;病毒PCR（-）。血乳酸（外院2010年12月30日）安靜狀態(tài)時3.01 mmol/L、運動15 min

時3.37 mmol/L，休息15 min時3.47 mmol/L。左側肱二頭肌病理活組織檢查（活檢）示有散在蓬毛樣紅纖維。肌電圖示所查神經末梢潛伏期正常，運動、感覺傳導速度均正常;左脛神經F波潛伏期正常;所查肌肉無特征性改變?；驒z查示A3243G陽性，A→G（比例1/3 ～ 1/2）。診斷為：①線粒體腦肌病（MELAS）;②繼發(fā)性癲癇;③HBV攜帶者。確診后予患者注射用丙戊酸鈉（德巴金）500 mg、2次/日，拉莫三嗪片（利必通）、每晚12.5 mg控制癇樣發(fā)作，補充輔酶Q10（能氣朗）”和大量B族維生素，予氨酪酸、彌可保營養(yǎng)神經，予依達拉奉注射液（必存）抗自由基等治療，臨時予肌內注射苯巴比妥100 mg減輕癲癇樣發(fā)作?；颊咔闆r穩(wěn)定后予帶藥出院。

例2 患者男，32歲，因反復頭痛、左側視物范圍變小5年，再發(fā)1周于2018年2月9日入中山大學附屬第一醫(yī)院。患者5年前無誘因突發(fā)頭痛，左側視物范圍變小，有四肢發(fā)作性抽搐并呼之不應，每次持續(xù)數(shù)分鐘，發(fā)熱最高體溫達38.1℃，遂到中山大學附屬第一醫(yī)院神經一科住院，診斷為“病毒性腦膜腦炎;癲癇”，予丙種球蛋白、糖皮質激素（激素）沖擊、抗病毒、抗癲癇治療后好轉出院，出院后服用德巴金500 mg/d，

1年半后自行減停藥物。2015年11月因過度疲勞、睡眠不足，出現(xiàn)左眼閃光感后四肢抽搐并呼之不應，持續(xù)十余分鐘，再次就診予鎮(zhèn)靜、德巴金抗癲癇后好轉出院，出院后服用德巴金500 mg、

2次/日治療，服藥過程中仍有左眼頻發(fā)閃光感，持續(xù)數(shù)秒可緩解，無頭痛、嘔吐，后加用利必通、12.5 mg、2次/日治療后癥狀仍無明顯改善。2016年1月再次出現(xiàn)左眼頻發(fā)閃光感，后頭眼偏向左側，肢體強直，呼之不應，持續(xù)數(shù)秒后緩解，反復發(fā)作3 ～ 4次，遂再入院行基因診斷為線粒體病（3243A > G突變），予左乙拉西坦片（開浦蘭）、利必通抗癲癇、輔酶Q10改善能量代謝后好轉出院，出院后規(guī)律服藥。2016年7月曾無誘因出現(xiàn)頭痛、低熱（37.8度）、反應遲鈍、說話斷續(xù)、左側視野不清、雙耳聽力下降，再次入院行頭CT、MRI提示腦梗死，診斷為線粒體腦肌?。∕ELAS），予左卡尼汀、輔酶Q10、精氨酸、艾地苯醌、丁苯肽改善能量代謝，維生素B和維生素E營養(yǎng)神經，開浦蘭和利必通聯(lián)合抗癲癇。1周前患者無明顯誘因出現(xiàn)左側刺激性頭痛，伴左側視野變小，每次持續(xù)數(shù)分鐘，發(fā)作間期無癥狀，發(fā)作頻率3 ～ 5次/日。為求進一步診治再次以線粒體腦肌?。∕ELAS）入院?；颊甙l(fā)病以來食欲好，二便正常，體質量無變化;既往史、個人史等無特殊;父母健在，否認有家族遺傳病史或類似病史。入院時體格檢查：體溫36.4℃，脈搏88次/分，

呼吸20次/分，血壓134/90 mm Hg，高級神經系統(tǒng)檢查未見明顯異常，吸吮反射（+），運動系統(tǒng)、共濟運動、感覺系統(tǒng)、生理反射、病理反射、腦膜刺激征未見明顯異常。2016年8月2日顱腦MRI檢查示：①右側顳頂枕島葉大面積腦梗死，病灶范圍較2016年7月增大，其中右顳葉病灶呈亞急性期，右頂葉病灶呈急性期，為新增病灶;

②雙側篩竇炎癥，右側上頜竇黏膜下囊腫。視野檢查：右眼生理盲點擴大，顳側視野大部分缺損，鼻側視野缺損;左眼生理盲點擴大，顳側視野缺損，鼻側視野大部分缺損。入院后予營養(yǎng)神經、改善循環(huán)、抗癲癇及對癥支持治療后，患者左側視野缺損改善，予帶藥出院。出院診斷：①線粒體腦肌?。∕ELAS）;②癥狀性癲癇。

例3 患者女，24歲，因反復頭痛、抽搐11年，再發(fā)抽搐2 d于2018年12月17日入中山大學附屬第一醫(yī)院?；颊哂?1年前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ～ 39℃，并伴較為劇烈的頭痛，嘔吐胃內容物數(shù)次，無不省人事、二便失禁，在當?shù)蒯t(yī)院治療后發(fā)熱好轉，但偶有煩躁及右側肢體抽搐，右側肢體無力，智力下降，其后轉來中山大學附屬第一醫(yī)院，診斷為病毒性腦炎，繼發(fā)性癲癇，予激素、抗病毒、抗癲癇等治療后，癥狀好轉，出院后口服潑尼松、丙戊酸鈉治療，仍有反復頭痛、抽搐、左側或右側肢體麻木與無力，智能逐漸下降，生活基本能自理，多次入院治療，2011年5月患者再次出現(xiàn)右側肢體無力、抽搐而入院，行基因檢測確診為線粒體腦肌病、癥狀性癲癇，予改善腦部能量代謝，托吡酯片、利必通抗癲癇治療，癥狀好轉后帶藥出院，偶有抽搐發(fā)作，自行調整托吡酯片用量后抽搐能控制，生活基本能自理，能參加工作。2013年相同癥狀再發(fā)，入院經相同治療后好轉出院。2015年6月20日患者在洗澡過程中突發(fā)四肢無力，站立不穩(wěn)，并伴頭暈、低熱（體溫不詳），2015年6月21日反復出現(xiàn)右側上肢抽搐、亂語、神志不清，再次入院，患者及其母親接受基因檢測示MELAS相關的雜合性突變m.3243A > G，患者經對癥治療后好轉出院。2015年7月14日及2016年9月6日患者均因反應遲緩、答非所問再次入院治療，曾行MRI檢查，2015年8月3日腦血管磁共振血管成像（MRA）示：①雙側基底節(jié)核團異常信號影;②雙側殼核異常信號影;③雙側額葉、雙側顳葉、枕葉、島葉皮層彌漫性異常信號，以右側顳葉顯著;④腦萎縮; ⑤腦血管未見明確異常?；颊叱鲈汉髨猿址猛羞刘テ?、復合維生素B、艾地苯醌片（金博瑞）、三磷酸腺苷、輔酶Q10、奧拉西坦等治療，未再發(fā)肢體抽搐。本次入院前2 d患者無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢抽動，肢體抽動時神志不清，呼之不應，半小時左右發(fā)作1次，每次持續(xù)數(shù)十秒，發(fā)作頻繁，每次發(fā)作癥狀一致，故再次入院治療。起病以來患者精神、食欲、睡眠差，二便正常;平素健康狀況一般，既往史、個人史等無特殊;父母健在，其母有類似病史，被診斷為“線粒體腦肌病”，否認其他家族遺傳病、傳染病或精神病史。入院時體格檢查：體溫36.5℃，脈搏98次/分，呼吸15次/分，血壓102/71 mm Hg，神志清晰，無幻覺、妄想，理解力為部分理解，言語流利，反應遲緩，答非所問，查體不合作。時間、地點、人物定向力異常，近、遠事物記憶力及計算力減退，閱讀、書寫能力、失認檢查不合作。視力檢查不合作，雙側面部痛、觸覺檢查不合作，刺激右下肢不能于床面移動，左下肢可抬離床面，右下肢肌力4級，左下肢肌力5-級，肌張力不高，雙側病理征陰性，腦膜刺激征陰性。血乳酸8 mmol/L（參考值0.9 ～ 2.3 mmol/L）。肌電圖示肌源性損害。顱腦MRI檢查與2015年8月檢查時對比：①雙側基底節(jié)區(qū)異常信號范圍與前相仿;小腦見新發(fā)異常信號灶;雙側大腦半球異常信號灶部分新發(fā)，部分較前相仿，部分消失，左側額葉后上部中線旁見條狀彌散受限區(qū);②腦萎縮較前加重（圖1）。予患者營養(yǎng)神經，抗癲癇等對癥支持治療，癥狀好轉后出院。出院診斷：①線粒體腦肌?。∕ELAS）;②癥狀性癲癇。

討論

線粒體腦肌病是由線粒體結構和（或）功能異常所導致的以腦與肌肉受累為主的多系統(tǒng)疾病，其神經系統(tǒng)受損主要表現(xiàn)為眼外肌麻痹、卒中、癲癇反復發(fā)作、肌陣攣、偏頭痛、共濟失調、智能障礙以及視神經病變等，肌肉損害主要表現(xiàn)為骨骼肌極度不能耐受疲勞，其他系統(tǒng)表現(xiàn)可有心臟傳導阻滯、心肌病、糖尿病、腎功能不全、假性腸梗阻和身材矮小等。線粒體腦肌病因臨床表現(xiàn)復雜多變而易被誤診。

MELAS是線粒體腦肌病中最常見的一種，該病為母系遺傳，筆者檢索到的16例MELAS患者的臨床癥狀包括：頭痛（15/16）、抽搐發(fā)作（12/16）、智能障礙（12/16）、肌無力（8/16）、發(fā)育遲緩（7/16）、視覺癥狀（7/16）、言語障礙（7/16）、發(fā)熱（6/16）、記憶力下降（6/16）、運動不耐受（4/16）、視野缺損（4/16）、聽力下降（4/16）、幻視（3/16）、幻聽（2/16）、共濟失調（2/16）、眼外肌麻痹（1/16）。急性發(fā)病的MELAS最易被誤診為單純皰疹病毒性腦炎，兩者均可以出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、癲癇和意識障礙。筆者查閱中國知網(wǎng)的文獻發(fā)現(xiàn)有MELAS患者因發(fā)熱、頭痛、抽搐而被誤診為病毒性腦炎的報道。

有研究者認為發(fā)熱是MELAS發(fā)作的誘因[12]。對于MELAS出現(xiàn)發(fā)熱的機制，有以下幾種可能：①感染，有研究者認為病毒感染可能是引起發(fā)熱的原因，筆者本次收集到的6例MELAS中有2例考慮為呼吸道感染引起發(fā)熱;②癲癇引起發(fā)熱，本組6例中有5例有抽搐發(fā)作病史;③顱內病變，可能直接影響到下丘腦發(fā)熱中樞[13-18]。本次收集到的MELAS伴發(fā)熱患者共6例，因病例數(shù)少，結果供大家參考，后續(xù)還需收集更多的病例作進一步分析。

致謝：本文承中山大學附屬第一醫(yī)院神經內科梁秀齡教授、李洵樺教授指導，特此致謝。病理照片由中山大學附屬第一醫(yī)院病理科王連唐主任、劉大偉老師提供，特此致謝。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-06-12）

（本文編輯：洪悅民）