朱曉穎，崔紫陽，劉聰輝，戈艷蕾，陳前程，張嘉賓，張倩，李洪力，張海芳，王袁，王紅陽，李建

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 1.呼吸科，2.內(nèi)分泌科，3.超聲科，河北 唐山 063000）

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS）是一種常見的表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的睡眠呼吸暫停和夜間間歇性低氧為特征的嚴(yán)重的睡眠呼吸疾病，其可單獨(dú)作為卒中的危險(xiǎn)因素，且進(jìn)一步加重大腦神經(jīng)細(xì)胞損傷，引起認(rèn)知功能障礙[1-2]。而血清同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）作為一種含巰基的氨基酸，能引起大鼠視空間、海馬信號(hào)和神經(jīng)可塑性的改變[3]，故考慮與認(rèn)知功能有關(guān)。內(nèi)皮素-1（Endothelin-1,ET-1）及一氧化氮NO 作為血管活性物質(zhì)，兩者相互作用，從而保證血管收縮功能，但內(nèi)皮受到損傷時(shí)，兩者釋放異常，比值失衡，繼而誘發(fā)一系列應(yīng)激反應(yīng)，但目前對(duì)于NO/ET-1 比值及Hcy 水平與OSAHS 患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系尚無明確報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月—2016年1月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院OSAHS 患者86 例（OSAHS 組）。其中，男性49 例，女性37 例；年齡44～88 歲，平均（65.12±6.35）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的OSAHS 診斷指南（2011年修訂版），每晚7 h 的睡眠中，呼吸暫停及低通氣的次數(shù)≥30 次或≥5 次/h； 同時(shí)符合相關(guān)臨床癥狀，打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、尿液增多等[1-2]。認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①認(rèn)知功能下降；②日?；灸芰φ?，但使用復(fù)雜工具的日常能力可以有輕微損害；③排除已進(jìn)展至癡呆階段。同時(shí)滿足上述3 條，并通過可操作性的客觀指標(biāo)予以量化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有癡呆、嚴(yán)重心腦血管疾病、腎臟疾?。虎谥夤芟?、肺間質(zhì)纖維化、肺栓塞、肺部及其他部位腫瘤史；③接受過干預(yù)認(rèn)知功能藥物或常年酗酒及濫用毒麻藥品的患者；④存在溝通障礙文化程度過低者；征得上述患者同意并簽署知情同意書。通過蒙特利爾評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）對(duì)OSAHS 患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分，分為2 個(gè)亞組。得分＜26 分者為認(rèn)知障礙組，其中，男性22 例，女性18 例；年齡（66.12±3.98）歲；得分26～30 分者為認(rèn)知正常組。其中，男性24 例，女性22 例；年齡（62.12±4.10）歲。選取同期門診健康體檢者50例作為對(duì)照組。其中，男性25 例，女性25 例；年齡（61.78±6.82）歲。所有受試者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 血清NO/ET-1 比值及Hcy 水平檢測(cè)

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清NO、ET-1及Hcy 水平，試劑盒購自天津瀚陽生物技術(shù)有限公司，批內(nèi)、批間變異系數(shù)＜10%。

1.3 認(rèn)知功能障礙評(píng)定

通過MoCA 評(píng)分評(píng)測(cè)患者的認(rèn)知功能，得分＜26 分診斷為認(rèn)知障礙（對(duì)受教育年限＜9年者，需在原得分基礎(chǔ)上增加1 分以校正得分）。MoCA 評(píng)估量表認(rèn)知領(lǐng)域涉及視空間執(zhí)行功能、語言、命名、定向力、注意力、延遲回憶、抽象力，對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙有高度敏感性[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson 法，繪制ROC 曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清Hcy 和NO/ET-1 水平比較

OSAHS 組及其亞組與對(duì)照組NO/ET-1 及Hcy 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。OSAHS 組Hcy和度（LSaO2）比較，采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OSAHS 認(rèn)知障礙組睡眠時(shí)間、AHI 均高于認(rèn)知正常組，LSaO2低于認(rèn)知正常組。見表3。高于對(duì)照組，NO/ET-1 低于對(duì)照組。OSAHS 患者認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組NO/ET-1 和Hcy 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OSAHS 認(rèn)知障礙組Hcy高于認(rèn)知正常組，NO/ET-1 低于認(rèn)知正常組。見表1。

表1 各組血清NO/ET-1 和Hcy 濃度比較 （±s）

表1 各組血清NO/ET-1 和Hcy 濃度比較 （±s）

注：1）與對(duì)照組比較，P＜0.05；2）與認(rèn)知正常組比較，P＜0.05

組別 nNO/ET-1 Hcy/（μmol/L）OSAHS 組 86 1.93±0.411） 26.52±4.091） 認(rèn)知障礙組 40 0.73±0.342） 30.34±4.722） 認(rèn)知正常組 46 3.32±0.421） 23.22±3.681）對(duì)照組 50 4.98±0.59 11.66±0.71 F 值 60.353 40.309 P 值 0.000 0.000

2.2 各組MoCA 評(píng)分比較

OSAHS 組及其亞組與對(duì)照組MoCA 總分及其各亞項(xiàng)得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。OSAHS 組與對(duì)照組MoCA 總分及其各亞項(xiàng)（除抽象及延遲回憶得分）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OSAHS 組低于對(duì)照組。OSAHS 患者認(rèn)知正常組與對(duì)照組MoCA 總分及其各亞項(xiàng)得分（除命名亞項(xiàng)）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OSAHS 患者認(rèn)知正常亞組均低于對(duì)照組。OSAHS 患者認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組MoCA 總分及其各亞項(xiàng)得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），OSAHS 認(rèn)知障礙組低于認(rèn)知正常組。見表2。

2.3 OSAHS 患者各亞組臨床指標(biāo)比較

OSAHS 認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組的睡眠時(shí)間、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）水平及最低動(dòng)脈血氧飽

表2 各組MoCA 評(píng)分比較 （±s）

表2 各組MoCA 評(píng)分比較 （±s）

注：1）與對(duì)照組比較，P＜0.05；2）與認(rèn)知正常組比較，P＜0.05

組別 n視空間執(zhí)行能力 命名 注意力 語言能力 抽象 延遲回憶 定向 總分OSAHS 組 86 3.01±1.581） 2.22±0.861） 4.21±1.531） 2.55±0.411） 1.58±0.61 3.11±1.08 4.99±1.121） 21.40±5.891） 認(rèn)知障礙組 40 1.73±1.252） 1.62±0.982） 2.31±1.092） 2.61±0.502） 1.43±0.892） 2.16±1.012） 4.69±1.662） 17.13±4.532） 認(rèn)知正常組 46 4.39±0.721） 2.79±0.39 5.69±0.411） 2.98±0.091） 1.87±0.151） 3.62±0.911） 5.63±0.361） 26.98±1.201）對(duì)照組 50 3.12±1.04 2.80±0.45 5.84±0.37 2.88±0.33 1.78±0.51 3.10±1.23 5.86±0.35 25.46±2.41 F 值 88.093 43.982 298.094 21.981 13.020 17.288 30.011 138.039 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 MoCA 總分與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析顯示，OSAHS 合并認(rèn)知障礙患者M(jìn)oCA 總分與睡眠時(shí)間、AHI 呈負(fù)相關(guān)，與LSaO2呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表3 OSAHS 亞組間臨床指標(biāo)比較 （±s）

表3 OSAHS 亞組間臨床指標(biāo)比較 （±s）

組別 n睡眠時(shí)間/h AHI/（次/h） LSaO2/%認(rèn)知障礙組 40 11.28±1.86 35.20±5.22 80.55±3.08認(rèn)知正常組 46 8.24±0.68 1.84±0.63 97.84±0.92 t 值 6.322 10.621 3.090 P 值 0.000 0.000 0.000

表4 MoCA 總分與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

2.5 血清Hcy 和NO/ET-1 與MoCA 總分及其各亞項(xiàng)得分相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析顯示，OSAHS 合并認(rèn)知障礙患者血清Hcy 與MoCA 總分及其亞項(xiàng)得分均呈負(fù)相關(guān)；NO/ET-1 與MoCA 總分及其亞項(xiàng)得分均呈正相關(guān)，且Hcy 與NO/ET-1 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表5。

2.6 OSAHS 伴認(rèn)知障礙患者血清Hcy 及NO/ET-1水平預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的ROC 曲線

以MoCA 量表總分＜26 分為標(biāo)準(zhǔn)判定患者存在認(rèn)知功能障礙。以此為標(biāo)準(zhǔn)，繪制血清Hcy 水平預(yù)測(cè)OSAHS 患者認(rèn)知功能障礙的ROC 曲線下面積為0.708（95% CI：0.599，0.816），其敏感性和特異性分別為0.725 和0.630。繪制血清NO/ET-1 水平預(yù)測(cè)OSAHS 患者認(rèn)知功能障礙的ROC 曲線下面積為0.739 （95% CI：0.618，0.859），其敏感性和特異性分別為0.700 和0.870。見表6 和圖1。

表5 血清Hcy 和NO/ET-1 與MoCA 總分及其各亞項(xiàng)得分相關(guān)性分析

表6 OSAHS 伴認(rèn)知障礙患者血清Hcy 及NO/ET-1 水平的ROC 曲線分析參數(shù)

圖1 血清Hcy、NO/ET-1 及聯(lián)合因子的ROC 曲線

3 討論

OSAHS 患者常因睡眠過程中反復(fù)發(fā)生上氣道完全或不完全阻塞從而引起反復(fù)發(fā)作的睡眠呼吸暫停和夜間間歇性低氧，臨床常表現(xiàn)為睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，如白天嗜睡、淺睡眠及覺醒增加、深睡眠減少等[1-2]。而反復(fù)缺氧-復(fù)氧可導(dǎo)致炎癥因子的聚集與活化，國(guó)外研究表明，大量促炎因子的釋放可直接或間接引起血管內(nèi)皮損傷，從而激活大腦變性，引發(fā)認(rèn)知障礙[5]，此外間斷缺氧還可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基不能及時(shí)清除，從而對(duì)各組織及細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[6-8]。

Hcy 是甲硫氨基酸的中間產(chǎn)物，已經(jīng)被認(rèn)為是腦卒中、認(rèn)知障礙等危險(xiǎn)因素[9-10]，分析機(jī)制如下：①Hcy 可通過減低NO 生物效應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，引發(fā)血管損傷；②降低抗凝血酶活性，促進(jìn)血小板黏附聚積，還可通過破壞血管結(jié)構(gòu)導(dǎo)致脂質(zhì)紊亂，從而導(dǎo)致血栓生成，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成[11-12]；③通過動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)毒性損傷的敏感性，放大細(xì)胞損傷效應(yīng)[13]；ET-1 作為體內(nèi)強(qiáng)縮血管物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，可大量生成，其一方面通過作用于神經(jīng)細(xì)胞，刺激興奮性氨基酸釋放從而導(dǎo)致鈣內(nèi)流引起細(xì)胞凋亡[14]，另一方面可通過加重炎癥反應(yīng)及促進(jìn)花生四烯酸代謝產(chǎn)生大量氧自由基從而加重腦損傷，相關(guān)研究表明，ET-1 濃度變化與腦白質(zhì)受損害的嚴(yán)重程度及腦皮質(zhì)的受損范圍具有一定的相關(guān)性[15]，且向大鼠海馬內(nèi)注射ET-1 可引起癲癇樣行為，進(jìn)一步驗(yàn)證其可能與認(rèn)知損害相關(guān)[16]。NO作為體內(nèi)舒血管物質(zhì)，其可通過舒張腦血管，改善腦部血流灌注，還可通過抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，保護(hù)血管內(nèi)皮，另外NO 可抑制內(nèi)皮素縮血管作用減輕血管內(nèi)皮損害[17]，因此可以看出NO 與ET-1 存在拮抗作用，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，兩種物質(zhì)有時(shí)變化程度并不一致，因此兩者比值更能有效反應(yīng)血管內(nèi)皮受損情況，從而更準(zhǔn)確反應(yīng)認(rèn)知情況。本研究通過相關(guān)分析得出，Hcy 及NO/ET-1 均與OSAHS 患者認(rèn)知障礙相關(guān)，均具有較高敏感性，但NO/ET-1 的特異性略高于Hcy，且兩者之間亦存在一定相關(guān)性，通過聯(lián)合ROC 曲線分析，兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)OSAHS 患者認(rèn)知功能障礙的診斷效能更優(yōu)。

綜上所述，Hcy 及NO/ET-1 均可在一定程度上反映OSAHS 患者認(rèn)知障礙的程度，且兩者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，故在OSAHS 患者（尤其是針對(duì)量表檢測(cè)不能配合或不能量表檢測(cè)者）進(jìn)行認(rèn)知障礙篩查時(shí)，除通過認(rèn)知量表評(píng)分外，還可聯(lián)合血清Hcy、NO/ET-1 水平進(jìn)行判斷，此外，本文進(jìn)一步闡明OSAHS 患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因子，臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕性，以便早期干預(yù)。