李斯桃 李雄 周文輝 盧浩鋒 鐘偉蘭 郭康文 李漢財(cái) 陳麗 卓嬋娟 簡(jiǎn)薇薇

【摘要】 目的：探究幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）阿莫西林耐藥以及患者CYP2C19基因型檢測(cè)運(yùn)用于患者個(gè)體化Hp清除方案指導(dǎo)對(duì)患者Hp的清除效果。方法：2015年6月-2017年6月Hp感染患者200例，隨機(jī)分為對(duì)照組（傳統(tǒng)三聯(lián)療法）與觀察組（Real Time PCR法檢測(cè)患者CYP2C19基因型與對(duì)阿莫西林敏感性后給予個(gè)體化用藥方案），各100例，對(duì)比兩組Hp根除率，統(tǒng)計(jì)本組病例的CYP2C19基因多態(tài)性分布情況及Hp對(duì)阿莫西林的耐藥發(fā)生率。結(jié)果：觀察組Hp根除率（89.00%）高于對(duì)照組（68.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;本組病例Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率為（12.00%）;CYP2C19基因多態(tài)性包括弱代謝型（PM）、中間代謝型（IM）以及UM（快代謝型），PM的Hp根除率與IM的Hp根除率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.000，P=0.978）;PM與UM基因表達(dá)類(lèi)型的Hp根除率對(duì)比，PM更高（字2=4.029，P=0.04）。結(jié)論：Hp感染患者接受Hp阿莫西林耐藥性與患者CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)有助于個(gè)體化用藥，提高Hp根除效果。本組病例CYP2C19基因包括PM、IM及UM三種類(lèi)型，個(gè)體化用藥方案對(duì)PM的根除效果較UM更高。

【關(guān)鍵詞】 幽門(mén)螺桿菌; 阿莫西林敏感性; CYP2C19多態(tài)性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.12.021 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）12-00-02

幽門(mén)螺桿菌是導(dǎo)致胃黏膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤、消化性潰瘍及慢性胃病的主要病因，有研究認(rèn)為Hp是胃癌的Ⅰ類(lèi)致癌原[1]。因此根除Hp是治療并預(yù)防Hp相關(guān)性胃炎以及消化性潰瘍的關(guān)鍵所在，如何確保Hp的根除效果是臨床密切關(guān)注的熱點(diǎn)。本次研究對(duì)Hp的阿莫西林耐藥進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)結(jié)合患者的CYP2C19給予個(gè)體化用藥方案，取得理想Hp根除效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)筆者所在醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)后，選取2015年6月-2017年6月筆者所在科室收治的Hp感染患者200例，納入標(biāo)準(zhǔn)：患者為Hp感染者，Hp陽(yáng)性，存在消化道癥狀;具備胃鏡檢查適應(yīng)證指征;14C呼氣試驗(yàn)與快速尿素酶試驗(yàn)均為陽(yáng)性[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、哺乳期婦女;意識(shí)障礙、精神障礙;對(duì)研究所涉藥物禁忌或過(guò)敏;合并嚴(yán)重心、腦血管疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表將其分為觀察組與對(duì)照組，各100例：觀察組患者中男63例，女37例，年齡39～68歲，平均（43.6±2.7）歲;對(duì)照組患者中男62例，女38例，年齡37～71歲，平均（43.9±2.6）歲。兩組患者一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；颊咧橥馊虢M。

1.2 方法

所有患者均接受14C呼氣試驗(yàn)，胃鏡下取胃竇部黏膜進(jìn)行快速尿素酶試驗(yàn)，組織塊凍存于-30 ℃下以備基因檢測(cè)。

1.2.1 對(duì)照組 給予對(duì)照組常規(guī)三聯(lián)療法治療，治療方案為阿莫西林+克拉霉素+奧美拉唑，阿莫西林（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20003263）1.0 g，2次/d，

口服;克拉霉素（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20073783）0.5 g，2次/d;奧美拉唑腸溶片（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20044871）20 mg，2次/d [3]。

1.2.2 觀察組 采用Real-time PCR方法對(duì)觀察組患者胃黏膜的PDPS基因位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，該基因位點(diǎn)由腺苷酸（A）突變?yōu)轼B(niǎo)苷酸（G）時(shí)，即A2143G、A2142G，提示患者對(duì)阿莫西林耐藥。結(jié)合觀察組患者的基因檢測(cè)結(jié)果，將患者分為A、B兩組，A組為阿莫西林敏感組，對(duì)組內(nèi)的CYP2C19酶代謝情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分為弱代謝型（PM）、中間代謝型（IM）及UM（快代謝型）。給予觀察組患者基因指導(dǎo)下的個(gè)體化三聯(lián)用藥方案治療：均給予克拉霉素0.5 g，2次/d，口服;阿莫西林敏感組患者加用阿莫西林1.0 g，2次/d，口服，阿莫西林耐藥組患者加用鹽酸左氧氟沙星膠囊（江蘇亞邦?lèi)?ài)普森藥業(yè)有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20058258）

0.3 g，2次/d，口服;觀察組患者CYP2C19酶中或低代謝者用奧美拉唑20 mg，2次/d，口服，CYP2C19酶高代謝者用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20031292） 10 mg，2次/d，口服。

7 d一個(gè)療程，兩組患者持續(xù)治療1療程，治療結(jié)束后4周對(duì)患者14C呼氣試驗(yàn)進(jìn)行復(fù)查，對(duì)Hp根除效果做出評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療后兩組患者的Hp根除率;觀察組的三種CYP2C19酶代謝情況下的Hp根除效果;本地區(qū)Hp對(duì)阿莫西林耐藥發(fā)生情況，采用Hp的23SrRNA基因位點(diǎn)突變率進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS19.0處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hp根除效果

觀察組Hp根除率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 觀察組CYP2C19各類(lèi)型表達(dá)的根除效果

觀察組內(nèi)的CYP2C19類(lèi)型表達(dá)分別PM∶IM∶UM=34∶31∶35，

PM的Hp根除率與IM的Hp根除率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（字2=0.000，P=0.978）;PM與UM基因表達(dá)類(lèi)型的Hp根除率對(duì)比，PM更高（字2=4.029，P=0.040），見(jiàn)表2。

2.3 Hp對(duì)阿莫西林的耐藥發(fā)生率

觀察組患者中24例患者Hp的23SrRNA基因位點(diǎn)發(fā)生突變，Hp對(duì)阿莫西林的耐藥發(fā)生率為12.00%。

3 討論

根除Hp是治療并預(yù)防Hp相關(guān)性胃炎、消化性潰瘍的關(guān)鍵因素，如何確保Hp根除方案能充分發(fā)揮根除效果，這是臨床需要迫切解決的問(wèn)題。既往大量研究均提示Hp的根除效果受到細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性、CYP2C19基因多態(tài)性及宿主依從性的影響。

Hp的PDPS基因點(diǎn)突變，其結(jié)合能力降低，這種突變與Hp對(duì)阿莫西林耐藥型增強(qiáng)關(guān)系密切。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是根除Hp的關(guān)鍵藥物，PPI主要經(jīng)特異的同工酶CYP2C19（S-美芬妥英強(qiáng)羥化酶）完全代謝，CYP2C19的基因類(lèi)型對(duì)部分PPI在人體內(nèi)的代謝速度具有決定性作用。CYP2C19基因多態(tài)性包括弱代謝型、中代謝型以及強(qiáng)代謝型三種，有研究表明雷貝拉唑的代謝途徑包括非酶代謝途徑與酶代謝途徑，而蘭索拉唑、奧美拉唑的代謝主要途徑為CYP2C19，因此蘭索拉唑、奧美拉唑等受到CYP2C19代謝途徑的影響更大，而雷貝拉唑則不受此

影響[4]。

大量臨床實(shí)踐已經(jīng)證明奧美拉唑與雷貝拉唑運(yùn)用于三聯(lián)用藥方案中均能發(fā)揮良好的Hp根除效果，但是雷貝拉唑的療效穩(wěn)定性更高，就IM、PM型的Hp根除效果較EM型更優(yōu)，且患者的個(gè)體差異更小，更具有泛用性。國(guó)外一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)含有克拉霉素與阿莫西林的三聯(lián)療法下，阿莫西林耐藥者的Hp根除率更低，國(guó)內(nèi)已經(jīng)存在克拉霉素耐藥對(duì)Hp根除治療的影響的研究[5]，但對(duì)阿莫西林耐藥對(duì)Hp根除率的影響研究則較少。

結(jié)合以往的研究可以發(fā)現(xiàn)，Hp對(duì)阿莫西林的耐藥性正不斷上升，王伯軍[6]報(bào)道寧波地區(qū)初治患者的Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率為9.19%，Hp的總體耐藥性為16.00%;史先芳等[7]等報(bào)道南京地區(qū)的人群Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率為7.4%;胡玢婕等[8]發(fā)現(xiàn)上海地區(qū)Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率為0.8%;周鋼[9]發(fā)現(xiàn)渝西地區(qū)Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率為2.00%。受到地區(qū)差異、年齡、時(shí)間、當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平等諸多因素影響，不同地區(qū)Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率不同，研究本地Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率有助于針對(duì)性用藥，提高Hp根除率[9-10]。

本次研究采用Real time PCR技術(shù)對(duì)Hp的PDPS基因位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)對(duì)患者的CYP2C19的基因類(lèi)型進(jìn)行檢測(cè)，將檢測(cè)結(jié)果用于指導(dǎo)Hp感染的臨床指導(dǎo)，經(jīng)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，接受基因?qū)用嬷笇?dǎo)下個(gè)體化用藥方案的患者Hp根除率更高，提示基因檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)下的三聯(lián)用藥方案有助于提高Hp感染患者的Hp根除效果。

與傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)與Hp培養(yǎng)相比，基因型快速檢測(cè)方法的安全性更高，試驗(yàn)成本較低，且更為簡(jiǎn)便、迅速，能為醫(yī)師提供科學(xué)的指導(dǎo)以便選取具有針對(duì)性的治療方案，這對(duì)提高患者的Hp根除率、減輕患者由于大量用藥而導(dǎo)致的精神負(fù)擔(dān)與經(jīng)濟(jì)壓力具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[11-12]。

綜上所述，Hp感染患者接受Hp阿莫西林耐藥性與患者CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)有助于個(gè)體化用藥，提高Hp根除效果。本組病例CYP2C19基因包括PM、IM以及UM三種類(lèi)型，個(gè)體化用藥方案對(duì)PM的根除效果較UM更高。

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（收稿日期：2019-03-05）