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        [18F]F-DOPA合成方法的研究進展

        2019-07-03 04:38:28成偉華郭飛虎鄧雪松秦祥宇樊紅強
        中國藥科大學(xué)學(xué)報 2019年3期
        關(guān)鍵詞:親核比活度酰基

        成偉華,郭飛虎,鄧雪松,秦祥宇,樊紅強,胡 驥

        (原子高科股份有限公司,北京 102413)

        正電子發(fā)射型計算機斷層掃描顯像(positron emission tomography,PET),由于其靈敏度高,特異性好,安全性好,并且可以進行全身顯像,已廣泛用于多種疾病的診斷與鑒別診斷、療效評價和新藥開發(fā)等[1]。左旋多巴(3,4-二羥基-L-苯丙氨酸)是中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的前體物質(zhì),用于治療帕金森病,18F標(biāo)記的左旋多巴類似物6-[18F]氟-3,4-二羥基-L-苯丙氨酸([18F]F-DOPA,1)是研究大腦多巴胺功能的正電子顯像劑,用于早期診斷帕金森病[2]和腫瘤的診斷與鑒別[3]。目前,[18F]F-DOPA的合成方法主要有親電取代法和親核取代法。親電取代法是目前制備[18F]F-DOPA較常用的方法,用標(biāo)記前體2與[18F]F2進行親電取代得到[18F]F-DOPA (1)[4-5](圖1),RCY為(6.4±1.7)%。

        圖1 親電合成[18F]F-DOPA (1)

        由于生產(chǎn)[18F]F2時必須用穩(wěn)定F2作為載氣以減少[18F]F2的吸附,因此最終產(chǎn)品為有載體[18F]F-DOPA,同時此方法的RCY低,比活度低。已報道的親電取代自動化合成方法中[6-8],[18F]F-DOPA的比活度都不高(>100 MBq/μmol)。Forsback 等[9]改變反應(yīng)溶劑發(fā)現(xiàn),氘代二氯甲烷(RCY=7.8%),氘代三氯甲烷(RCY=7.5%)和氘代丙酮(RCY=8.5%)都比三氯氟甲烷(RCY=6.0%)RCY高,在反應(yīng)中加入醋酸可以提高RCY,且產(chǎn)品質(zhì)量不受改變?nèi)軇┑挠绊?。近期研究發(fā)現(xiàn)[10],通過Ag前體化合物4親電合成[18F]F-DOPA (1)(圖2),RCY為(19±12)%,此法比前述的親電合成方法效率高。

        圖2 通過含銀化合物親電合成[18F]F-DOPA (1)

        親核取代合成[18F]F-DOPA,以無載體的[18F]F-作為親核進攻試劑,并且親核氟化反應(yīng)具有好的選擇性,可以得到單一對映體[18F]-DOPA,且不需要高效液相進行分離純化,可得到高比活度的[18F]F-DOPA。本文對近幾年通過親核取代合成[18F]F-DOPA的方法進行綜述。

        1 通過含Ni前體化合物合成

        Lee等[11]報道了通過氧化親核取代反應(yīng)快速制備得到含保護基團[18F]F-DOPA前體化合物7(圖3)。此方法首先合成含鎳的化合物6,這個化合物在空氣、水和硅膠中都很穩(wěn)定。然后,在高價碘化合物存在下,18F-與含鎳的化合物6反應(yīng)1min就可以得到高比活度無載體的[18F]F-DOPA前體化合物7,RCY為15%。此方法特別之處是無需用共沸的方法來進行除水處理,直接反應(yīng),可節(jié)省總的反應(yīng)時間,缺點是化合物(高價碘)不穩(wěn)定且合成比較復(fù)雜。Zlatopolskiy等[12]運用這個方法優(yōu)化了反應(yīng)條件,合成了[18F]F-DOPA、[18F]FMT和[18F]FDA,其中合成得到的[18F]F-DOPA總的合成時間50 min,RCY約7%,比活度為175 GBq/μmol(通過親電取代的方法比活度為30 MBq/μmol)。作者同時還觀察了另外兩種含碘氧化劑1-亞碘酰苯和2-亞碘酰-1,3,5-三甲基苯對反應(yīng)的影響,結(jié)果用這兩種氧化劑時反應(yīng)不能發(fā)生,說明此反應(yīng)碘氧化劑具有專一性。

        圖3通過含鎳化合親核合成[18F]F-DOPA 前體化合物7

        2 通過碘鎓鹽前體化合物合成

        DiMagno等[13]報道三氟磺酸二芳基碘鎓鹽8在干燥的乙腈中,可以通過陰離子交換得到碘鎓鹽[18F]氟化物9,在非極性溶劑中脫去碘鎓成功氟化得到含保護基團的[18F]F-DOPA10,經(jīng)氫溴酸脫保護得到[18F]F-DOPA (1)(圖4)。由于這是一篇專利文獻,具體細節(jié)沒有詳細闡述。

        圖4 通過碘鎓鹽前體化合物親核合成[18F]F-DOPA (1)

        Wang等[14]發(fā)現(xiàn)通過碘鎓鹽可以提高氟化反應(yīng)效率。Edwards等[15]用Boc保護基團的碘鎓鹽來合成[18F]F-DOPA (1),此方法不用金屬催化,合成前體化合物11穩(wěn)定且無毒,優(yōu)化了反應(yīng)條件,分別進行了“冷”和“熱”的氟化反應(yīng),可得到高比活度的[18F]F-DOPA前體化合物12(圖5)。在優(yōu)化反應(yīng)條件時發(fā)現(xiàn),用二甲基亞砜和乙腈做為混合溶劑,反應(yīng)可以進行,而單獨以二甲基亞砜作為溶劑時,反應(yīng)不發(fā)生。用N,N-二甲基甲酰胺或者乙腈作為溶劑時,會出現(xiàn)很多不能確定的標(biāo)記副產(chǎn)物。在各種反應(yīng)條件下,RCY小于1%,表明如此低的RCY并不適用于常規(guī)生產(chǎn)[18F]F-DOPA。

        圖5 通過二芳基碘鎓鹽化合物親核合成[18F]F-DOPA 前體化合物12

        Ichiishi等[16]發(fā)現(xiàn)三甲苯基取代碘鎓鹽(四氟化硼)13在銅-催化下氟取代,空間選擇性很好,最后得到[18F]F-DOPA前體化合物14(圖6)。標(biāo)記率為(31±3)%。到目前為止,在臨床上沒有自動化合成[18F]F-DOPA的路線,為了證實運用此方法自動化合成[18F]F-DOPA的可能性,同時作者用三甲苯基取代的碘鎓鹽(甲苯磺?;?自動化合成[18F]F-DOPA前體化合物14,標(biāo)記率(17±5)%,比活度(4 000±2 000)Ci/mmol(用13-BF4作為起始原料,得到化合物14,RCY為1.1%,比活度為290 Ci/mmol)。

        圖6 通過二芳基碘鎓鹽化合物親核合成[18F]F-DOPA 前體化合物14

        3 通過碘?;绑w化合物合成

        之前報道用碘?;衔飦磉M行18F標(biāo)記的方法比較少,Rotstein等[17]報道了用碘?;衔镞M行18F 標(biāo)記的方法。Satyamurthy等[18]也運用碘葉立德合成含保護基團的[18F]F-DOPA前體化合物16,但是具體細節(jié)未闡述。作者還用此方法進行18F標(biāo)記化合物15b,RCY尚可接受(5%~ 10%),但標(biāo)記前體化合物15b不穩(wěn)定限制了此方法的應(yīng)用[19](圖7)。

        圖7 運用碘葉立德和碘?;衔镉H核合成[18F]F-DOPA前體化合物16

        4 銅-催化合成

        Tredwell等[20]在銅催化下,利用前體化合物硼酸酯17,合成[18F]F-DOPA前體化合物18(圖8),RCY為(55±23)%,通過HI脫保護后得到單一對映體的[18F]F-DOPA(ee>99%)。此方法前體化合物硼酸酯易于合成,毒性比較低,并且Cu催化要比Ni或Pd更安全,反應(yīng)在空氣環(huán)境下就可進行。當(dāng)前親電合成方法得到[18F]F-DOPA劑量范圍是300~1 200 MBq/mmol[4-5],運用銅催化合成方法生產(chǎn)可以得到609 MBq/mmol[18F]F-DOPA,并且產(chǎn)品達到歐洲藥典的質(zhì)量要求,可見該法可用于[18F]F-DOPA的常規(guī)生產(chǎn)。

        圖8 銅催化親核合成[18F]F-DOPA前體化合物18

        Makaravage等[21]在銅催化條件下,以N,N-二甲基苯胺和吡啶溶劑中,進行前體化合物19的18F標(biāo)記,得到含保護基團的[18F]F-DOPA20(標(biāo)記率為56%±12%)(圖9),與近幾年報道的親核取代標(biāo)記方法相比,該標(biāo)記率是比較高的。另外,標(biāo)記前體化合物19是親電取代生產(chǎn)[18F]F-DOPA的標(biāo)記前體衍生物,并已經(jīng)商業(yè)化了,表明此方法有望成為親核取代生產(chǎn)[18F]F-DOPA最具潛力的方法。

        圖9 銅催化親核合成[18F]F-DOPA前體化合物20

        5 同位素交換合成

        2001年Tierlinq等[22]通過離子交換的方法,通過19F化合物21得到[18F]F-DOPA前體化合物22,經(jīng)Baeyer-Villiger氧化、水解可得到[18F]F-DOPA (2)(圖10),RCY(未校正)8%~10%,反應(yīng)時間70 min,單一對映體約70%。結(jié)果表明,有合適離去基團,此法可得到高比活度的[18F]F-DOPA。

        此后Wagner等[23]繼續(xù)研究通過離子交換法合成[18F]F-DOPA,采用了新的離去基團化合物23,在相轉(zhuǎn)移催化劑碳酸氫四丁銨存在下經(jīng)離子交換得到標(biāo)記化合物24,再氧化、水解得到[18F]F-DOPA (1)(圖11),此方法得到的單一對映體大于96%,RCY約22%,合成時間105 min,比親電合成法得到[18F]F-DOPA的比活度高(2 GBq/μmol),并且此方法很適合自動化合成。

        圖10 利用同位素交換合成[18F]F-DOPA (1)

        圖11 通過同位素交換合成[18F]F-DOPA (1)

        6 手性相轉(zhuǎn)移催化合成

        通過手性相轉(zhuǎn)移催化劑合成[18F]F-DOPA也是一有效的方法[24],Lemaire課題組報道了一種芳環(huán)多步合成[18F]F-DOPA的方法[25-27],首先含硝基化合物25進行18F標(biāo)記得到化合物26,經(jīng)過還原取代得到碘取代的化合物28,然后在手性催化劑(29或30)的條件下,與希夫堿31區(qū)域選擇性加成,經(jīng)過水解和HPLC純化得到單一對映體[18F]F-DOPA(1,97%ee),反應(yīng)時間63 min,RCY為(36±3)%,比活度超過753 GBq/mmol(圖12)。此方法已運用到GE公司FASTlab合成儀上。

        圖12 手性相轉(zhuǎn)移催化合成[18F]F-DOPA (1)

        7 結(jié) 語

        [18F]F-DOPA作為腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的顯像診斷試劑,已應(yīng)用多年。利用親電合成的[18F]F-DOPA,存在有載體、比活度比較低等缺點,盡管親電取代也一直在研究發(fā)展,但是親核取代合成[18F]F-DOPA具有無載體(除同位素交換法)、比活度高等優(yōu)勢。所以近年來親核取代方法受到了廣泛的關(guān)注和研究,近年來親核取代方法優(yōu)劣比較見表1。

        表1 親核合成[18F]F-DOPA的方法優(yōu)缺點

        方法優(yōu)點缺點商業(yè)應(yīng)用參考文獻Ni介導(dǎo)標(biāo)記反應(yīng)只需1min,產(chǎn)物比活度高反應(yīng)化合物(存在高價碘)不穩(wěn)定且合成比較復(fù)雜否[11-12]碘鎓鹽不使用金屬催化劑RCY<1.1%否[16]碘?;獦?biāo)記前體化合物不穩(wěn)定否[18-19]銅-硼酸酯前體化合物易合成,反應(yīng)溫和比活度較低是[20]銅-錫取代基標(biāo)記率比較高,標(biāo)記前體已商業(yè)化—有潛力[21]離子交換適合自動化合成存在載體否[23]手性相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)時間較短,RCY高,產(chǎn)物高比活度—是[26]

        從表1可見,采用金屬催化、手性相轉(zhuǎn)移催化或碘鎓鹽合成等方法,不僅克服了以上的缺點,而且其中的一些方法已在國內(nèi)實現(xiàn)了自動化。例如,最近中國人民解放軍總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科付華平等[28]應(yīng)用了Tredwell等[20]的方法,進行了國產(chǎn)化氟多巴功能模塊合成,[18F]F-DOPA合成耗時60 min;不校正合成效率為(10.0±2.3)%(n=6),放化純度大于99%,產(chǎn)量大于7.4 GBq。人體PET結(jié)果顯示良好,產(chǎn)品質(zhì)量符合臨床要求。中山大學(xué)文富華等[29]應(yīng)用Lemaire等[26]報道的方法,使用進口多功能ALLINONE合成儀及其配套卡套和試劑盒得到[18F]F-DOPA注射液,實現(xiàn)[18F]F-DOPA自動化生產(chǎn),并對獲得的[18F]F-DOPA注射液進行質(zhì)量檢測與分析,合成時間約80 min,校正RCY為(63.1±3.8)%(n=10),放化純度大于98%,產(chǎn)品質(zhì)量達到動物和人體PET顯像要求。相信在不久的將來,通過親核取代法合成高比活度的[18F]F-DOPA將會廣泛應(yīng)用于常規(guī)生產(chǎn)中。

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