吳慧敏，汪芳裕

0 引 言

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是病因尚未明確的腸道炎癥性疾?。?］，按照其臨床特點(diǎn)不同主要分型為潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC），克羅恩?。–rohn′s disease，CD）以及未定型［2］。消化性潰瘍（peptic ulcer diseases，PUD）即本文中的“上消化道潰瘍”，指Treitz韌帶以上的消化管受胃酸-胃蛋白酶的消化作用而形成的的慢性潰瘍，為消化系統(tǒng)常見病。從發(fā)生機(jī)制上來看，消化性潰瘍泛指機(jī)體自身被消化液所消化（自身消化）而造成的潰瘍，可發(fā)生在食管、胃及十二指腸，也可以發(fā)生于胃-空腸吻合口附近，以及含有胃黏膜壁細(xì)胞的Meckel憩室內(nèi)。

新近研究顯示，食管異位胃黏膜不但可被幽門螺桿菌感染，也可發(fā)生潰瘍乃至穿孔；Barrett潰瘍也是在Barrett食管的基礎(chǔ)上，由于胃酸-胃蛋白酶的侵蝕作用所產(chǎn)生的組織缺損；全胃切除后的反流性食管炎則與膽汁和胰酶的侵蝕有關(guān)，是另一種意義上的“自身消化”，均可納入消化性潰瘍的廣義范疇。

已知IBD和PUD的共同特點(diǎn)包括癥狀相似且反復(fù)發(fā)作，以胃腸道炎癥及潰瘍性病變?yōu)橹饕獌?nèi)鏡與病理表現(xiàn)，均有并發(fā)出血、穿孔、梗阻或癌變的可能，提示其病因和發(fā)病機(jī)制亦當(dāng)有共同之處。從病理組織學(xué)角度看，除食管黏膜面覆蓋的是鱗狀上皮外，消化道黏膜均為單層柱狀上皮。以上消化道病變?yōu)橹鞯腃D患者的臨床癥狀與PUD極其相似，治療上亦要抑制胃酸來幫助胃、十二脂腸CD潰瘍的愈合。本文試從消化酶與自身消化的角度將IBD與PUD兩者聯(lián)系起來，尋其共同點(diǎn)與不同點(diǎn)，從消化系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)與潰瘍病相關(guān)病理生理的整體高度，將IBD理解為一種特殊形式的“消化性潰瘍”，并提出消化道潰瘍性疾?。╱lcerative digestive diseases，UDDs）的新概念，從新的視角重新審視這些“已知”的疾病。

1 消化性蛋白酶的作用與“自身消化”

消化道中對(duì)自身組織有消化能力的成分主要是蛋白酶，在上消化道主要為胃蛋白酶原的激活物——胃蛋白酶；而在下消化道主要為胰蛋白酶原的激活物——胰蛋白酶。生理情況下，消化管道表面有完整的機(jī)械、化學(xué)、免疫和生物屏障保護(hù)之，使其免受酸堿和消化酶的損傷；一旦這些屏障被打破，消化道自身也不能幸免，即“自身消化”。

1.1 胃酸、胃蛋白酶與PUD消化道中的消化液對(duì)潤滑食物運(yùn)輸通道、攪拌食糜、殺滅微生物等有重要作用，合適的pH為消化酶激活提供了適宜的工作環(huán)境。上消化道中，胃酸是pH為1.5～2的強(qiáng)酸、具有侵蝕性，但因有黏液-黏膜屏障的保護(hù)，胃酸不會(huì)直接刺激消化道而產(chǎn)生潰瘍；胃蛋白酶原主細(xì)胞合成，分泌到胃腔內(nèi)經(jīng)胃酸在pH 1.5～5.0時(shí)或已有活性的胃蛋白酶的自催化作用，變成胃蛋白酶，并將蛋白質(zhì)分解成膘、胨及少量多肽。胃蛋白酶作用于底物的最適宜pH為2.0，pH＞6.0時(shí)則失去酶活性，到了中性或堿性環(huán)境中，胃蛋白酶可被降解。

PUD患者的胃酸基礎(chǔ)分泌量相較正常人未見增加，而血液及胃黏膜中的胃蛋白酶原含量高于正常對(duì)照，胃液中的胃蛋白酶含量亦顯著高于正常對(duì)照組［3-4］。胃蛋白酶抑制劑實(shí)驗(yàn)表明，胃蛋白酶在PUD發(fā)生中有重要作用［5-6］。通過改變pH進(jìn)而抑制胃蛋白酶活性的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs），已成為目前最為經(jīng)濟(jì)、有效的PUD治療策略。

1.2 胰蛋白酶與IBD進(jìn)入小腸后，腸道內(nèi)pH呈堿性或者弱酸性，胃蛋白酶完全失活，此時(shí)起消化作用的是胰蛋白酶和其他消化酶。生理狀況下，胰蛋白酶的強(qiáng)消化作用是消化吸收所需要的，而小腸腸壁為了抵抗這種消化液對(duì)自身的侵蝕作用，其表層的黏液與黏膜必須快速更新，避免上皮層“自身消化”的發(fā)生，快速的蠕動(dòng)推進(jìn)可能是空腸常?！靶颐庥陔y”的原因。從小腸經(jīng)過回盲部附近時(shí)，腸道細(xì)菌數(shù)量急劇增加，由于部分腸道細(xì)菌可產(chǎn)生天然的胰蛋白酶抑制劑，結(jié)腸中的胰蛋白酶經(jīng)滅活后，活性明顯下降［7］。一旦這種消化與抵抗的平衡失控，則可能導(dǎo)致難以管控的炎癥和損傷。

在IBD患者及結(jié)腸炎大鼠模型的糞便中檢測到活性異常增高的胰蛋白酶［8］，提示IBD患者結(jié)腸中胰蛋白酶未得到有效滅活?？股貢?huì)導(dǎo)致腸腔內(nèi)細(xì)菌數(shù)量及菌群組成改變，使用抗生素后，腸內(nèi)某些產(chǎn)蛋白酶抑制物的細(xì)菌大量減少，削弱了細(xì)菌對(duì)胰蛋白酶的滅活作用，導(dǎo)致糞便中胰蛋白酶的活性異常升高，可能在IBD的發(fā)生機(jī)制中起重要作用［9］。有報(bào)道顯示，胰蛋白酶抑制劑卡莫司他給對(duì)柳氮磺胺吡啶不耐受的2例UC患者使用后，可使患者維持緩解狀態(tài)［10］。

1.3 特殊部位的IBDCD可累及上消化道的食管、胃及十二指腸，即L4型CD，雖然發(fā)病率較低，但其組織學(xué)表現(xiàn)及治療策略與PUD的共性值得進(jìn)一步思考。病理組織學(xué)上，典型CD可有上皮樣肉芽腫，但大多CD與PUD均表現(xiàn)為急慢性炎癥及表面部分壞死。一項(xiàng)針對(duì)138例L4型CD的上消化道分布部位的統(tǒng)計(jì)顯示，食管、胃近端、胃遠(yuǎn)端、十二指腸球部及球部以下的發(fā)病率分別為6.5%、47.8%、24.6%、31.9%及18.1%，可見胃及十二指腸球部為L4型CD的主要發(fā)病部位，這與PUD的好發(fā)部位相似，且在隨訪過程中71.5%的病灶并不能自然好轉(zhuǎn)［11］。

對(duì)于輕度的L4型CD，僅用PPI治療即可顯著減輕患者的炎癥癥狀、促進(jìn)潰瘍部位的愈合［12］，且在胃十二指腸CD患者中的癥狀緩解效果較食管CD明顯。其可能的解釋是，胃酸及胃蛋白酶在食管CD多因胃食管反流，而對(duì)炎癥部位有侵蝕；而在胃十二指腸CD，則直接與炎癥部位相接觸，加重?fù)p傷。中重度L4型CD除糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及營養(yǎng)支持治療外，加用PPIs可促進(jìn)潰瘍部位的愈合［13］。

抑酸、抑胃蛋白酶活性的治療，雖然未能像治愈PUD一樣治愈CD，但不可否認(rèn)的是其對(duì)促進(jìn)上消化道CD潰瘍愈合的積極作用，間接證明了胃蛋白酶在上消化道CD潰瘍發(fā)生發(fā)展中起到損傷作用。

2“二次打擊”學(xué)說

UDDs的發(fā)生發(fā)展通常會(huì)經(jīng)歷“二次打擊”：各種原因所導(dǎo)致的消化道黏液屏障破壞為第一次打擊，消化性蛋白酶直接損傷黏膜屏障為第二次打擊，從而造成炎癥、糜爛和潰瘍的形成，導(dǎo)致IBD的發(fā)生和發(fā)展，見圖1。其主要機(jī)制包括以下3個(gè)方面［14］。

圖1 消化道潰瘍性疾病過程中所經(jīng)歷的“二次打擊”Figure 1 “Two Hits”to ulcerative digestive diseases

2.1 蛋白酶自身消化對(duì)腸道黏液屏障的損傷黏液屏障在胃內(nèi)主要成分是MUC5，在腸道內(nèi)主要是MUC2，這些黏多糖大分子在粘膜層表面形成致密網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，是胃腸黏膜與腸腔內(nèi)容物之間的重要緩沖帶［15］。蛋白酶可消化水解黏多糖大分子，破壞黏液層［16］，即消化道遭受的“一次打擊”，并為“二次打擊”創(chuàng)造了條件。研究表明，IBD患者中的黏液層較正常人的厚度及功能受損［17］。需要強(qiáng)調(diào)的是，“一次打擊”包括但不限于消化性蛋白酶所引起的黏液屏障損傷，還包括其他各種原因（包括微生物、食物、藥物及免疫因素等）導(dǎo)致的黏液的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、功能受損［18］。IBD患者腸道內(nèi)具有黏液降解能力的細(xì)菌數(shù)量增加［19］，且患者糞便上清提取物可使黏液降解［20］。

2.2 直接消化損傷消化道機(jī)械屏障細(xì)胞表面的蛋白對(duì)細(xì)胞功能有重要的作用，細(xì)胞間緊密連接在蛋白酶處理后會(huì)消失。在消化道黏液屏障受損的情況下，胃腸上皮層將直面胰蛋白酶的攻擊，原本用來消化食物的消化酶即成為負(fù)擔(dān)，發(fā)生自身消化。胃蛋白酶、胰蛋白酶可直接消化腸上皮細(xì)胞蛋白質(zhì)，破壞腸黏膜屏障，從而對(duì)組織細(xì)胞帶來損傷，即“二次打擊”，從而造成腸黏膜炎癥、糜爛和潰瘍的形成［18］。如黏膜屏障功能無法迅速恢復(fù)，其結(jié)果是腸道炎癥難以消退、潰瘍無法愈合，甚至加重形成惡性循環(huán)，這或許是IBD反復(fù)發(fā)作的重要機(jī)制之一。

2.3 蛋白酶與炎癥的惡性循環(huán)炎癥反應(yīng)對(duì)胰蛋白酶的分泌有一定的刺激作用，而胰蛋白酶又可招募炎癥細(xì)胞、炎癥因子、損傷組織，直接或間接加劇損傷部位炎癥反應(yīng)。

UC患者經(jīng)外科手術(shù)切除病變結(jié)腸后，其血中胰蛋白酶原水平較未切除結(jié)腸的UC患者有顯著降低［21］，表明炎癥可以刺激胰蛋白酶的分泌。

在犬IBD模型中，其腸黏膜中蛋白酶激活受體-2表達(dá)量增高（protease-activated receptor-2，PAR-2），糞便中蛋白酶活性較正常組增高且與疾病活動(dòng)性相關(guān)，離體培養(yǎng)十二指腸組織在胰蛋白酶或PAR-2處理后IL-1、IL-8等細(xì)胞因子表達(dá)增加，而這種現(xiàn)象可以被蛋白酶抑制劑所抑制，提示胰蛋白酶可以通過PAR-2介導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生。胰蛋白酶可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞激活，引起組胺及Th1/Th2型細(xì)胞因子釋放，擴(kuò)張組織血管、增加血管通透性，進(jìn)而參與IBD相關(guān)的Th1/Th2型炎癥反應(yīng)［22-24］。

烏司他丁是臨床常用的胰蛋白酶抑制劑，在加入醋酸纖維素珠子的外周血（模擬IBD炎癥環(huán)境）中加入烏司他丁，可刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-10、M-CSF，進(jìn)而抑制炎癥發(fā)展［25］。生長抑素是重要的抑制胰蛋白酶分泌的激素，對(duì)UC患者腸粘膜通透性有保護(hù)作用［26］，曾被報(bào)道成功用于激素依賴型重癥UC合并消化道大出血患者的救治［27］，同時(shí)可顯著減輕TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的炎癥因子水平［28］。

3 借鑒PUD治療IBD

PUD的藥物治療主要是抑酸的同時(shí)抑制胃蛋白酶活性。介于本文的理論及胰蛋白酶在IBD潰瘍形成中的作用，針對(duì)胰蛋白活性或分泌功能的治療手段或能成為在IBD一線治療的基礎(chǔ)上促進(jìn)IBD潰瘍愈合的方法。

PPIs通過上調(diào)胃內(nèi)pH，可顯著抑制胃蛋白酶的活性；UC患者的腸道pH較健康人群高［29］，酸化腸道或可降低腸腔內(nèi)胰蛋白酶活性。作為人體的天然“幫手”，腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物為腸道pH的調(diào)節(jié)做出了較大貢獻(xiàn)，同時(shí)分擔(dān)了滅活胰蛋白酶活性這一功能，因此，改變胰蛋白酶活性的途徑之一就是補(bǔ)充這類細(xì)菌，“酸化”腸道，抑制消化道胰蛋白酶活性，防止結(jié)腸內(nèi)過強(qiáng)的蛋白酶活性造成持久的黏膜損傷。

直接抑制胰蛋白酶分泌及活性的藥物在IBD患者中的相關(guān)研究雖然目前較少，但從既往的個(gè)案報(bào)道及在炎性腸道狹窄患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)來看確實(shí)有一定成效［26-27，30］，或許能為IBD的綜合治療提供新的思路。

4 結(jié) 語

近年來，消化道內(nèi)蛋白酶活性與IBD的關(guān)系已經(jīng)逐步受到重視，本文對(duì)胃蛋白酶、胰蛋白酶在IBD中的可能作用進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，并與PUD相比較，提出蛋白酶及自身消化與IBD潰瘍的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，希望給臨床及科研工作者帶來新的思路。

基于消化酶在消化道潰瘍發(fā)生與發(fā)展過程中的重要作用，似可將IBD與PUD統(tǒng)一納入U(xiǎn)DDs的范疇。從某種意義上講，各種病因?qū)е碌南罎冃圆∽兌际窍褐苯忧治g而產(chǎn)生的慢性反復(fù)發(fā)作的潰瘍性疾病。UDDs可發(fā)生于全消化道范圍，其中，上消化道主要與胃蛋白酶有關(guān)，而下消化道則主要與胰蛋白酶相關(guān)。

誠然，無論是PUD還是IBD，都應(yīng)是多種病因所致的異質(zhì)性疾病，不同亞型乃至不同個(gè)體之間的發(fā)病機(jī)制可能并不完全相同，只是臨床表現(xiàn)和病理組織學(xué)改變相似而已。由于共同的因素在起病和反復(fù)發(fā)作中起到關(guān)鍵作用，針對(duì)這些因素的治療才能獲得更好的療效。PPIs在PUD中獲得的巨大成功，給人類戰(zhàn)勝IBD這一頑疾以重要的啟示和極大的信心。進(jìn)一步探究胰蛋白酶在IBD中的作用機(jī)制并開展胰蛋白酶抑制劑相關(guān)臨床研究，將有助于推進(jìn)這一疾病的誘導(dǎo)緩解和維持治療的變革，并直接改善IBD的預(yù)后。