李松麗 喬惠萍 劉星宇

【摘要】 膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤， 約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3/5。除常規(guī)檢查外， 分子生物學(xué)檢測(cè)在研究膠質(zhì)瘤臨床特點(diǎn)中具有獨(dú)特的意義。分子生物學(xué)檢測(cè)主要是對(duì)記錄獨(dú)特信息的遺傳物質(zhì)變化進(jìn)行精確檢測(cè)， 具體到腫瘤患者腫瘤的精確分型、可能的預(yù)后情況、適合使用的藥物以及后續(xù)藥物的療效都可以通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)實(shí)現(xiàn)。分子生物學(xué)檢測(cè)逐步在膠質(zhì)瘤的精確分型、分子水平治療及預(yù)后預(yù)測(cè)中得以應(yīng)用， 并隨之探明了若干分子生物學(xué)改變?nèi)缍肆Ｃ改孓D(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變、Ki-67基因過(guò)度表達(dá)、p53基因突變、染色體1p/19q雜合性缺失等， 與腦膠質(zhì)瘤有著密切的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 腦膠質(zhì)瘤;1p/19q雜合性缺失;基因檢測(cè)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.113

【Abstract】 Gliomas are the most common primary tumors of the central nervous system， accounting for about 3/5 of all central nervous system tumors. In addition to routine examination， molecular biology detection has a unique significance in the study of clinical characteristics of glioma. Molecular biology testing is mainly to accurately detect changes in genetic material that record unique information， specific to tumor patients， precise classification of tumors， possible prognosis， suitable drugs， and the efficacy of subsequent drugs can be achieved by genetic testing. Molecular biology detection has been gradually applied in the accurate typing， molecular level therapy and prognosis prediction of glioma. Several molecular biological changes， such as telomerse reverse transcriptase （TERT） promoter mutation， Ki-67 gene overexpression， p53 gene mutation， chromosome 1p/19q heterozygosity deletion， have been found to be closely related to glioma.

【Key words】 Glioma; 1p/19q heterozygous deletion; Gene detection

腦膠質(zhì)瘤是一種環(huán)境誘導(dǎo)的多因素疾病， 分子水平具有顯著異質(zhì)性， 即使同一病理學(xué)分型， 基因表達(dá)水平的不同也會(huì)產(chǎn)生不同的臨床特點(diǎn)， 故只依靠影像學(xué)和病理學(xué)資料難以對(duì)其進(jìn)行精確分型。已經(jīng)查明某些分子遺傳學(xué)標(biāo)志物對(duì)明確分子亞型和進(jìn)行有效的針對(duì)性治療及預(yù)測(cè)療效意義重大， 分子特征可能比組織學(xué)分級(jí)更為重要， 因此， 分子生物學(xué)檢測(cè)在膠質(zhì)瘤中的作用日益突出。膠質(zhì)瘤患者治療前后1p、19q的分子生物學(xué)檢測(cè)有助于對(duì)個(gè)體化治療效果做出客觀評(píng)估。染色體1p/19q雜合性缺失或1p雜合性缺失檢測(cè)對(duì)膠質(zhì)瘤分層有重大意義， 許多學(xué)者建議臨床工作中需結(jié)合臨床特點(diǎn)和影像學(xué)特征、病理分類和分級(jí)、基因突變特征， 對(duì)膠質(zhì)瘤診斷和治療進(jìn)行全面科學(xué)評(píng)估。

1 腦膠質(zhì)瘤與1p/19q雜合性缺失1p/19q雜合性缺失（1p/19q loss of heterozygosity， 1p/19q LOH）分為1p雜合性缺失（1p LOH）、19q雜合性缺失（19q LOH）和1p/19q聯(lián)合缺失（1p/19q codeletion）， 1號(hào)染色體缺失發(fā)生在短臂（1p）， 19號(hào)染色體缺失發(fā)生在長(zhǎng)臂（19q）， 常見(jiàn)缺失區(qū)域?yàn)?p的1036.3和（或）19q的13.3附近[1]。雜合性缺失是等位基因不對(duì)稱情況之一， 指等位基因中的一個(gè)（或其中部分核苷酸片段）發(fā)生丟失， 而與之配對(duì)的基因正常存在。雜合性缺失常見(jiàn)于腫瘤細(xì)胞染色體上， 兩個(gè)等位基因均未缺失時(shí)會(huì)抑制癌癥的發(fā)生， 而兩個(gè)中的任意一個(gè)發(fā)生突變或缺失時(shí)（另一個(gè)等位基因已經(jīng)處于失活狀態(tài)）， 不再有抑制功能， 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。腦細(xì)胞中負(fù)責(zé)支持和營(yíng)養(yǎng)的細(xì)胞為膠質(zhì)細(xì)胞， 膠質(zhì)細(xì)胞主要包括星形細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及其他類型的膠質(zhì)細(xì)胞。膠質(zhì)瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤中發(fā)病率排名第一， 占到了3/5之多， 主要包括少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤兩種病理類型。1p/19q雜合性缺失主要發(fā)生在較低級(jí)別和間變性的腫瘤中， 其在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與星形細(xì)胞瘤的鑒別中有著重要的意義， 可作為兩者鑒別診斷依據(jù)之一。文獻(xiàn)報(bào)道， 含少突細(xì)胞成分的腦膠質(zhì)瘤染色體1p缺失率為62%， 19q缺失率為67%， 1p/19q聯(lián)合缺失率為55%;星形細(xì)胞瘤染色體1p缺失率為39%， 19q缺失率為29%， 1p/19q聯(lián)合缺失率為16%[2]。星形細(xì)胞瘤中的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1p/19q雜合性缺失發(fā)生率為24%， 1p/19q聯(lián)合缺失率為14%[3]。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的1p/19q雜合性缺失大多為全臂缺失， 星形細(xì)胞瘤則為部分缺失[4]。81%的1p雜合性缺失少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者同時(shí)存在19q雜合性缺失， 而96%的19q雜合性缺失少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者同時(shí)合并有1p雜合性缺失， 提示這兩種基因突變具有協(xié)同作用。

2 1p/19q雜合性缺失與腫瘤部位的關(guān)系1p/19q雜合性缺失與膠質(zhì)瘤發(fā)生部位之間存在著一定的關(guān)系， 間腦、島葉、顳葉的膠質(zhì)瘤經(jīng)基因檢測(cè)雜合性缺失常為陰性， 枕葉、頂葉、額葉的膠質(zhì)瘤則常為陽(yáng)性[5]。這種差異性在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中表現(xiàn)尤為突出。實(shí)際臨床工作中可據(jù)膠質(zhì)瘤發(fā)生部位提前選擇合適的手術(shù)、化療或放療等治療方法， 并可進(jìn)行療效和預(yù)后預(yù)測(cè)。據(jù)研究， 少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤可能存有兩個(gè)亞型， 第一類以存在于顳葉外的1p/19q雜合性缺失陽(yáng)性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為主， 另一類為發(fā)生于顳葉的1p/19q雜合性缺失陰性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤， 兩類都涵蓋病理學(xué)意義上的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤， 前一類組織學(xué)意義上更偏向于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤， 后一類則偏向于少突星形細(xì)胞瘤[6]。

3 1p/19q雜合性缺失與膠質(zhì)瘤治療及療效的關(guān)系現(xiàn)階段， 膠質(zhì)瘤的臨床常規(guī)治療仍靠手術(shù)、化學(xué)藥物和放射線。手術(shù)切除腫瘤后， 據(jù)膠質(zhì)瘤大小、部位、分類和分級(jí)來(lái)綜合判斷進(jìn)一步治療， 包括有無(wú)放化療指征及放化療劑量和療程的選擇， 既要最大程度保護(hù)正常細(xì)胞， 又要盡量多的殺滅腫瘤細(xì)胞。進(jìn)行精確的組織病理學(xué)分型分級(jí)分層是治療膠質(zhì)瘤最重要的環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)伴有1p雜合性缺失的膠質(zhì)瘤患者對(duì)放射線敏感， 僅行放射治療的患者， 1p雜合性缺失陽(yáng)性者中位存活期為55個(gè)月， 陰性者僅6個(gè)月[7]。1p雜合性缺失可作為膠質(zhì)瘤諸多療效影響因子中一個(gè)獨(dú)立的因素， 且具有獨(dú)特的意義。1p/19q雜合性缺失陽(yáng)性的膠質(zhì)瘤患者化療效果較好（且這種表現(xiàn)與1p關(guān)系更為密切）。可能是由于染色體1p、19q區(qū)段上與腫瘤密切相關(guān)的抑癌基因、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等發(fā)生缺失， 進(jìn)而激活癌基因或耐藥基因等;另一種觀點(diǎn)認(rèn)為1p/19q雜合性缺失只是腫瘤對(duì)治療敏感的一個(gè)表象， 而敏感性可能與另外某種基因突變有關(guān);第三種觀點(diǎn)認(rèn)為由位于1p或19q上相關(guān)基因（如Notch2、Stathmin、DIRAS3及CITED4等）發(fā)生變化引起[8]。替莫唑胺聯(lián)合放療可提高1p/19q雜合性缺失膠質(zhì)瘤患者的總生存期。未來(lái)膠質(zhì)瘤治療的發(fā)展方向?yàn)榘邢蛑委熀兔庖咧委?。靶向治療是針?duì)腫瘤細(xì)胞特異性標(biāo)志物為靶點(diǎn)進(jìn)行治療， 這種治療方法對(duì)正常細(xì)胞、組織和器官功能影響極小， 能大大減少治療的毒副作用， 從而提高療效[目前只有貝伐珠單抗是經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的靶向藥物]。免疫治療指通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫和（或）體液免疫以達(dá)到消除腫瘤細(xì)胞的目的。精準(zhǔn)治療是現(xiàn)行階段較為前沿的創(chuàng)新醫(yī)學(xué)理念， 指在臨床治療中最大限度地考慮患者的基因情況、環(huán)境影響和生活習(xí)慣， 針對(duì)患者獨(dú)有的臨床特點(diǎn)制定獨(dú)特的診療措施， 患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療模式將更優(yōu)、更人性化、更經(jīng)濟(jì)。未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展將以精準(zhǔn)治療為導(dǎo)向， 而1p/19q等分子生物學(xué)檢測(cè)基礎(chǔ)上的病理分型分級(jí)是進(jìn)行膠質(zhì)瘤靶向治療、免疫治療等精準(zhǔn)治療的前提。因此1p/19q雜合性缺失必將成為指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇膠質(zhì)瘤治療方法所依據(jù)的分子指標(biāo)之一[9]。4 1p/19q雜合性缺失與預(yù)后的關(guān)系Lassman等[10]的研究表明， 1p/19q雜合性缺失陽(yáng)性患者無(wú)進(jìn)展生存期均會(huì)延長(zhǎng)。1p/19q雜合性缺失陰性患者中位生存時(shí)間為30個(gè)月左右， 而陽(yáng)性患者可長(zhǎng)達(dá)84個(gè)月[11]。1p/19q聯(lián)合缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的典型分子遺傳學(xué)特征， 為其病理診斷提供重要參考。1p/19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者具有更好的預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)[12]， 可作為提前判斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)之一。然而， 這些患者也被證實(shí)顱外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加[13]， 可能與生存期延長(zhǎng)有關(guān)。綜上所示， 1p/19q分子生物學(xué)改變對(duì)膠質(zhì)瘤臨床診斷、分型分級(jí)、鑒別診斷、治療選擇、療效及預(yù)后判斷意義重大， 另外在早期篩查、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、復(fù)發(fā)監(jiān)控等方面亦有一定價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)1p/19q雜合性缺失檢測(cè)的開(kāi)展尚不普及， 大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)亦未將其作為常規(guī)性檢測(cè)項(xiàng)目， 這要求臨床及科研工作者盡快找到適合中國(guó)國(guó)情的簡(jiǎn)便、精準(zhǔn)、經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)方法， 來(lái)提高病理診斷分型分級(jí)的準(zhǔn)確性， 從而提高膠質(zhì)瘤患者的生存受益。

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[收稿日期：2018-11-13]