蒲云飛 王沛堅(jiān) 冉擘力

【摘要】 目的 分析血糖變異性與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化在不同人群中的差異， 探討兩者間的影響及其可能機(jī)制。方法 118例行選擇性冠狀動(dòng)脈造影患者， 根據(jù)是否合并冠心病和2型糖尿病分為A組（32例， 無冠心病、無2型糖尿?。?、B組（8例， 無冠心病、有2型糖尿?。?、C組（36例， 有冠心病、無2型糖尿?。┖虳組（42例， 有冠心病和2型糖尿?。?。所有研究對(duì)象完成常規(guī)數(shù)據(jù)檢測(cè)， 根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果計(jì)算冠狀動(dòng)脈病變Gensini積分。B組和D組接受72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)， 計(jì)算平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、血糖平均絕對(duì)差（MODD）、平均餐后血糖波動(dòng)幅度（MPPGE）等指標(biāo)， 比較四組各項(xiàng)指標(biāo)的差異， 進(jìn)一步分析Gensini積分與影響因素的相關(guān)性及其獨(dú)立危險(xiǎn)因子。結(jié)果 與A組比較， B組和D組的年齡、收縮壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）更高， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與B組比較， D組的MAGE、MPPGE、hs-CRP、Gensini積分更高， 體質(zhì)量指數(shù)（BMI）更低， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 但年齡、HbA1c、收縮壓、舒張壓、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平、性別、吸煙史比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Gensini積分與HbA1c、MAGE、MPPGE、hs-CRP水平呈正相關(guān)（r=0.651、0.675、0.718、0.714， P<0.05）， 與年齡、收縮壓無關(guān)。MAGE、MPPGE是影響Gensini積分的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。結(jié)論 血糖變異性大可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化， 內(nèi)皮功能損害可能參與了其中的過程。

【關(guān)鍵詞】 血糖變異性;2型糖尿病;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化;內(nèi)皮功能損害

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.001

【Abstract】 Objective? ?To analyze the differences between blood glucose variability and coronary atherosclerosis in different populations， and to explore the effects and possible mechanisms between them. Methods? ?A total of 118 patients with selective coronary angiography were divided by whether complicated with coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus in group A （32 cases， without coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus）， group B （8 cases， without coronary heart disease but type 2 diabetes mellitus）， group C（36 cases， without type 2 diabetes mellitus but coronary heart disease）， and group D （42 cases， with coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus）. All subjects completed routine data testing and calculated Gensini scores for coronary lesions based on coronary angiography results. Group B and group D were monitored for72 hours. The mean amplitude of glycemic excursions （MAGE）， mean of daily differences （MODD）， mean postprandial glucose excursion （MPPGE） and other indicators were calculated. The differences among the four groups were compared， and the correlation between Gensini integral and influencing factors and its independent risk factors were further analyzed. Results? ?Compared with group A， group B and group D had higher age， systolic blood pressure， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with group B， group D had higher MAGE， MPPGE， hs-CRP and Gensini integral， and lower body mass index （BMI）. Their difference was statistically significant （P<0.05）， but there was no statistically significant difference in age， HbA1c， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， total cholesterol （TC）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and triglyceride （TG） levels， sex， smoking history （P>0.05）. Gensini score was positively correlated with HbA1c， MAGE， MPPGE and hs-CRP levels （r=0.651， 0.675， 0.718， 0.714， P<0.05）， but not with age and systolic blood pressure. MAGE and MPPGE are independent risk factors affecting Gensini integral. Conclusion? ?High blood glucose variability may lead to more severe coronary atherosclerosis， and endothelial dysfunction may be involved in the process.

【Key words】 Blood glucose variability; Type 2 diabetes mellitus; Coronary atherosclerosis; Endothelial dysfunction

近年來， 我國糖尿病發(fā)病率逐年升高， 糖尿病已被證實(shí)是冠心病的等危癥， 糖尿病患者的冠心病發(fā)生率是非糖尿病患者的2～4倍[1， 2]。然而， 有學(xué)者觀察到， 當(dāng)通過強(qiáng)化降糖治療HbA1c得到良好控制時(shí)， 心肌梗死的發(fā)生率下降并不明顯[3]。1995年糖尿病控制與并發(fā)癥研究報(bào)告指出：在同樣HbA1c水平下， 強(qiáng)化治療組5～9年視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯低于常規(guī)治療組[4]。近年研究表明[5-10]， 糖尿病的預(yù)后及慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展不僅與整體血糖水平的升高密切相關(guān)， 而且與血糖變異性也有密切關(guān)系。血糖變異性越大， 慢性并發(fā)癥的發(fā)生率越高、預(yù)后越差。關(guān)于血糖變異性對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其機(jī)制， 既往研究較少， 且血糖監(jiān)測(cè)方法不夠精確。本研究采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system， CGMS）反映血糖變異性情況[11]， 對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄程度采用美國心臟病協(xié)會(huì)制定的Gensini積分法[12]， 能較準(zhǔn)確地反映血糖變異性對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度的影響， 分析血糖變異性與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化在不同人群中的差異， 探討兩者間的影響及其可能機(jī)制， 為冠心病和糖尿病的防治提供一定的臨床研究依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年8月～2018年1月行選擇性冠狀動(dòng)脈造影患者118例， 均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影和糖尿病篩查， 根據(jù)是否合并冠心病和2型糖尿病分為A組（32例， 無冠心病、無2型糖尿?。?、B組（8例， 無冠心病、有2型糖尿病）、C組（36例， 有冠心病、無2型糖尿?。┖虳組（42例， 有冠心病和2型糖尿?。?。冠心病診斷采用美國心臟病協(xié)會(huì)和美國心臟病學(xué)會(huì)造影指南關(guān)于冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由心內(nèi)科心導(dǎo)管專業(yè)醫(yī)師采用全數(shù)字化平板心血管造影系統(tǒng)（德國西門子公司）對(duì)入選患者行冠狀動(dòng)脈造影檢查， 以冠狀動(dòng)脈造影定量分析法測(cè)量左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈及其大分支中任一支狹窄≥50%為冠心病確診標(biāo)準(zhǔn)。2型糖尿病診斷采用2010年美國糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①HbA1c≥6.5%;②空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L， 空腹定義為至少8 h內(nèi)無熱量攝入;③口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)2 h血糖≥11.1 mmol/L;④伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者， 隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、糖尿病急性并發(fā)癥、各種急慢性感染;②近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死、心絞痛;③近3個(gè)月內(nèi)改變降糖方案;④近6個(gè)月內(nèi)有創(chuàng)傷、手術(shù)、服用抗氧化藥物;⑤嚴(yán)重肝、腎疾病、腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病。該研究通過重慶市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。所有患者入院后完成病史詢問， 采集一般情況資料， 測(cè)定身高、體質(zhì)量、心率、血壓等， 計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）等。

1. 2 方法 生化指標(biāo)測(cè)定采用西門子advia 2400全自動(dòng)生化分析儀， 包括血漿血糖、總膽固醇 （total cholesterol， TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、甘油三酯（triglyceride， TG）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP）等。HbA1c采用高壓液相離子交換層析法測(cè)定（日本Tosoh-G8全自動(dòng)HbA1c分析儀）。采用CGMS， （美國美敦力公司）行72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)。通過皮下感應(yīng)探頭每天自動(dòng)記錄的288個(gè)血糖值來反映全天血糖變異性情況， 監(jiān)測(cè)期間至少每天輸入4次指血血糖對(duì)探頭信息進(jìn)行校正。收集監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)如下指標(biāo)：平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions， MAGE）、血糖平均絕對(duì)差（mean of daily differences， MODD）、平均餐后血糖波動(dòng)幅度（mean postprandial glucose excursion， MPPGE）。所有患者在CGMS完成之前均維持原降糖治療方案不變。

1. 3 冠狀動(dòng)脈血管圖像記錄分段判定標(biāo)準(zhǔn) 采用Gensini積分法對(duì)各支冠狀動(dòng)脈病變行定量分析：管腔狹窄<25%為1分;25%～49%為2分;50%～74%為4分;75%～89%為8分;90%～98%為16分;≥99%為32分。所得積分乘以相應(yīng)血管節(jié)段不同權(quán)重系數(shù)（左主干病變：分值×5.0;左前降支病變：近端×2.5， 中段×1.5， 遠(yuǎn)端×1.0;對(duì)角支病變：第1對(duì)角支×1.0， 第2對(duì)角支×0.5;左回旋支病變：近端×2.5， 遠(yuǎn)端×1.0;后降支×1.0;后側(cè)支×0.5;右冠狀動(dòng)脈病變：近、中、遠(yuǎn)和后降支均×1.0）。冠狀動(dòng)脈病變Gensini積分為各節(jié)段積分之和。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn);所有變量均行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)和多元逐步回歸分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 四組臨床指標(biāo)比較 與A組比較， B組和D組的年齡、收縮壓、HbA1c、hs-CRP更高， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與B組比較， D組的MAGE、MPPGE、hs-CRP、Gensini積分更高， BMI更低， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 但年齡、HbA1c、收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C和TG水平、性別、吸煙史比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 Gensini積分與動(dòng)脈粥樣硬化影響因素的相關(guān)性分析

選擇D組中較A組或B組差別較大的數(shù)據(jù)， 包括年齡、收縮壓、HbA1c、MAGE、MPPGE、hs-CRP， 采用Pearson相關(guān)性分析分析其與Gensini積分的關(guān)系， Gensini積分與HbA1c、MAGE、MPPGE、hs-CRP水平呈正相關(guān)（r=0.651、0.675、0.718、0.714， P<0.05）， 與年齡、收縮壓無關(guān)。見表2。

2. 3 Gensini積分與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)因素的回歸分析 以Gensini積分作為因變量， 各相關(guān)因素作為自變量進(jìn)行多因素逐步回歸分析表明， MAGE、MPPGE是影響Gensini積分的獨(dú)立危險(xiǎn)因子， HbA1c不作為獨(dú)立危險(xiǎn)因子， hs-CRP可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過程。見表3。

3 討論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道， 糖尿病患者70%～80%死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥， 而其中75%死于冠心病。冠心病合并糖尿病患者， 并存心血管危險(xiǎn)因素多， 冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重且彌漫[5， 6]。英國前瞻性糖尿病研究證實(shí)HbA1c水平可以預(yù)測(cè)心肌梗死的患病率[13]。然而， 有學(xué)者觀察到， 當(dāng)HbA1c通過強(qiáng)化治療得到良好控制時(shí)， 心肌梗死的發(fā)生率下降并不明顯。在同樣HbA1c水平下， 強(qiáng)化治療組5～9年視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯低于常規(guī)治療組[4]。從本研究結(jié)果看出， 合并糖尿病的冠心病患者與不合并糖尿病的冠心病患者比較， 前者的Gensini積分更高， 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度更嚴(yán)重。

血糖變異性是指機(jī)體血糖在一定時(shí)間內(nèi)變化的離散趨勢(shì)， 是評(píng)估糖尿病患者血糖控制的指標(biāo)之一， CGMS是評(píng)價(jià)血糖變異性的金標(biāo)準(zhǔn)。近年研究表明， 糖尿病的預(yù)后及慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展不僅與整體血糖水平的升高密切相關(guān)， 而且與血糖變異性也有密切關(guān)系。血糖變異性越大， 慢性并發(fā)癥的發(fā)生率越高、預(yù)后越差[14-16]。本研究結(jié)果提示， 合并冠心病的糖尿病患者比不合并冠心病的糖尿病患者的血糖變異性更大， 但HbA1c、血壓、血脂水平無明顯升高。且血糖變異性高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子， 兩者密切相關(guān)。

內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)與損傷是糖尿病慢性血管并發(fā)癥的始動(dòng)環(huán)節(jié)[17， 18]， 目前所知高血糖通過不同代謝路徑產(chǎn)生活性氧， 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)， 產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白等多種氧化應(yīng)激產(chǎn)物， 介導(dǎo)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和內(nèi)皮功能的異常。本研究結(jié)果提示， 合并冠心病的糖尿病患者比不合并冠心病的糖尿病患者不僅血糖變異性更大， hs-CRP也更高， 提示其內(nèi)皮炎癥反應(yīng)可能更重， 且hs-CRP是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。本研究結(jié)果表明， 合并糖尿病的冠心病患者比無糖尿病的冠心病患者的Gensini積分更高， 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度更嚴(yán)重。

綜上所述， 血糖變異性大可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化， 內(nèi)皮功能損害增高可能參與了其中的過程。

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[收稿日期：2018-07-26]