楊現莉 李明 林爾兵 韋喜 韋華

【關鍵詞】 甲狀腺功能亢進;甲狀腺功能減退;甲狀腺自身抗體;妊娠結局

中圖分類號：R714.256 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.05.018

甲狀腺是人體最大的內分泌腺，主要受丘腦下部-腦垂體調節(jié)，亦可根據機體內甲狀腺激素水平進行自身調節(jié)。甲狀腺激素通過介導多種關鍵糖脂代謝通路對生長發(fā)育產生深遠的影響，而妊娠期間，甲狀腺功能異?？捎绊懭焉锝Y局?，F將妊娠期不同甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結局的關系做一綜述，旨在指導臨床妊娠孕婦甲狀腺相關疾病的診斷與治療，從而減少不良妊娠結局的發(fā)生。

1 甲狀腺功能減退與妊娠結局

甲狀腺功能減退包括臨床甲減、亞臨床甲減（Subclinical Hypothyroidism，SCH）及單純低甲狀腺素血癥（低T4血癥），后兩者可簡稱輕度甲減。我國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[1]提出“診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立不同妊娠期特異血清甲狀腺功能指標參考值”。例如甲減的診斷標準： 血清TSH >妊娠期特異參考值的上限（P97.5），血清FT4<妊娠期特異參考值的下限（P2.5）。

1.1 臨床甲減對妊娠的影響 目前公認臨床甲減可導致不良妊娠結局，主要包括：貧血、妊娠期高血壓、胎盤剝離、流產、產后出血、早產、低體重兒、先天性畸形、死胎等[2]，亦可損害后代腦功能。Hou等[3]發(fā)現妊娠甲減母親早產的發(fā)生率可增加2.5倍[4]，低出生體重的發(fā)生率增加2.2倍[5]。妊娠期甲減時，可使血漿膠體滲透壓降低、血脂紊亂、胰島素抵抗等，進而促進妊娠期高血壓的發(fā)生發(fā)展。近年來關于妊娠期甲減與后代精神行為障礙關系的研究得到重視，Roman等[6]研究發(fā)現，妊娠早期患有嚴重甲減母親的小孩，6歲時具有較高的自閉癥癥狀評分，Modesto等[7]發(fā)現即便是妊娠早期輕度的甲減，其小孩亦具有較多注意力缺陷多動障礙癥狀。Willoughby[8]等經磁共振掃描發(fā)現，妊娠期甲減孕婦的后代其左、右海馬體積明顯小于正常孕婦后代，記憶功能亦相應下降，且海馬體積與母親孕晚期甲狀腺激素水平呈正相關。Shafiee 等[9]研究發(fā)現，孕期及產后初期甲減雌鼠，其子代大腦海馬的神經營養(yǎng)因子水平降低且具有空間學習及運動障礙。妊娠甲減還可導致后代智力低下，Korevaar等[10]發(fā)現，FT4水平與智力呈劑量-反應關系，當FT4水平小于第10百分位數時其后代智力比正常兒童低2.4分，當FT4水平小于第5及第2.5百分位數時智力分別低3.4、4.2 分。但多數研究表明與后代學業(yè)成績及受教育程度無明顯關聯(lián)[11]。Fitzpatrick建議對于妊娠期間發(fā)現的臨床甲減應立即給予左旋甲狀腺素（Levo thyroxine，L-T4）治療，可降低妊娠不良結局尤其是改善子代智力水平[12]。

1.2 亞臨床甲減對妊娠的影響 SCH對妊娠結局的影響及治療后母嬰獲益情況均存在爭議，多數學者持肯定意見。我國最近一項研究[13]顯示妊娠合并SCH比正常妊娠婦女較易發(fā)生胎兒生長受限、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、早產、產后出血、妊娠期糖尿病、流產等不良妊娠結局。有學者[14]發(fā)現，在日本孕中期SCH導致妊娠期糖尿病的發(fā)生率增高，但未發(fā)現與其他不良妊娠結局有關。Vissenberg等[15]通過測試3347名孕5周至37周的孕婦甲狀腺功能，探討其與足月臀位的關系，得出妊娠中期SCH可使足月臀位的風險增加，考慮與胎兒運動發(fā)育延遲或孕婦子宮收縮力減弱有關。有動物實驗及臨床研究[16]均表明妊娠期SCH可損害子代視覺發(fā)育，主要表現為視覺敏感度下降。妊娠期SCH亦可損害胎兒腦發(fā)育，使神經營養(yǎng)蛋白受體P75、促凋亡蛋白p53等的表達增加，促進腦皮質凋亡，損害子代的空間學習和記憶能力[17]。對于妊娠期SCH的治療，存在一定的爭議。美國甲狀腺學會[18]建議實行L-T4替代治療，尤其是合并有TPOAb陽性者。Maraka等[19]研究發(fā)現經L-T4替代治療的妊娠期SCH婦女流產率較未治療組顯著降低，但早產、妊娠期糖尿病、子癇前期的發(fā)生率升高。Nazarpour等[20]研究發(fā)現，當TSH值為 2.5～4.0 mIU/L時，治療組與未治療組早產率差異不顯著，當TSH值>4.0 mIU/L時，接受L-T4治療的孕婦較未接受治療的孕婦早產率顯著降低，且早期實行L-T4替代治療獲益最大[21]。但也有學者提出質疑，Yamamoto等[22]通過薈萃分析近30年有關妊娠期SCH治療的文獻，未發(fā)現L-T4治療可改善產科、新生兒和兒童智商。

2 甲狀腺功能亢進與妊娠結局

妊娠期甲狀腺功能亢進以HCG相關性甲亢最常見，HCG引起的妊娠期一過性甲狀腺毒癥（gestational transient tyrotoxicosis，GTT）是其主要原因;其次為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）;非自身免疫因素相對少見。妊娠期臨床甲亢發(fā)病率稍低于亞臨床甲亢，分別為0.4%和0.6%[1]。

甲狀腺激素可使交感神經興奮及代謝亢進。妊娠合并甲亢可導致流產、妊娠期高血壓、胎盤早剝、早產、胎兒生長受限、宮內窘迫、死胎等不良妊娠結局。Pillar等[23]通過對以色列185636名單胎妊娠婦女的回顧分析得出，妊娠合并甲亢組流產、妊娠期高血壓、胎盤早剝發(fā)生率明顯升高。楊媛嘉等[24]研究表明，妊娠合并甲亢組發(fā)生妊娠期高血壓、流產、早產、胎膜早破、產后出血及新生兒的低體質量、窒息、甲亢、甲減均明顯高于對照組（P<0.05或0.01）。妊娠不同時期的甲亢導致的結局有所區(qū)別，妊娠早期甲亢可使孕婦流產率增加，中、晚期則增加早產、胎兒生長受限、宮內窘迫、死胎等發(fā)生率。妊娠合并甲亢與甲減對子代大腦發(fā)育影響不同，Ahmed等[25]經研究發(fā)現妊娠甲亢通過調節(jié)子鼠大腦神經遞質系統(tǒng)影響腦發(fā)育。由于甲狀腺激素對心臟的興奮作用和妊娠的超動力變化，有并發(fā)心力衰竭可能，據研究[26]約9%未經治療的妊娠期Graves病可發(fā)生心力衰竭，且常見于妊娠晚期。甲亢危象的發(fā)生相對少見。約1%Graves病母親分娩的新生兒會發(fā)生甲亢[27]，其中免疫性先天性甲亢被認為是來自母體體內的甲狀腺刺激抗體與胎兒的TSH受體結合，導致新生兒甲亢，多數可在出生后約20周逐漸緩解。非免疫性先天性甲亢與TSH受體基因激活突變有關。GTT于妊娠早期首次出現，被認為與妊娠早期HCG的類TSH作用異常增強相關。以甲狀腺抗體陰性、缺乏Graves 病體征、在妊娠第一期末或第二期初自行緩解為特征，已證實與妊娠劇吐有關，可伴甲亢癥狀，與Graves病難以鑒別。妊娠期甲亢對妊娠結局的影響取決于激素水平是否得到很好的控制，研究表明，經治療后可明顯改善預后。Wang等[28]通過對10 427名妊娠婦女檢測后，將其分為正常妊娠組、妊娠合并甲亢治療組、妊娠合并甲亢未治療組，發(fā)現治療組較未治療組不良妊娠結局（妊娠期高血壓、甲亢性心臟病、甲亢危象、早產和其他產科并發(fā)癥、新生兒低出生體重、新生兒窒息、新生兒甲狀腺功能異常）發(fā)生率低，差異有明顯統(tǒng)計學意義，而正常妊娠組與治療組之間發(fā)生不良妊娠結局及新生兒不良結局并無差異。目前亞臨床甲亢被認為是自限性疾病，不引起不良妊娠結局，亦無需治療。

3 甲狀腺自身抗體與妊娠結局

甲狀腺抗體主要包括：TPOAb、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、促甲狀腺激素受體抗體 （TRAb）。經研究發(fā)現母親甲狀腺抗體陽性率隨著妊娠進程呈下降趨勢，分娩后升高[29]，產后6個月TPOAb和TGAb濃度達到高峰。多數研究表明，甲狀腺抗體陽性對妊娠婦女有不良影響，考慮與抗體導致的亞臨床或臨床甲減有關。1990年Stagnaro-Green 等[30]發(fā)現甲狀腺抗體與自然流產密切相關，從此甲狀腺抗體與妊娠結局關系得到了大家的廣泛關注。國內吳曉雯等[31]通過檢測352名妊娠前半期孕婦甲狀腺功能發(fā)現， TPOAb陽性甲功正常組早產、流產、胎兒窘迫、低體質量兒的發(fā)生率均高于TPOAb陰性組，差異有顯著性。妊娠早期TPOAb陽性婦女產后1年內甲狀腺炎（postpartum thyroiditis，PPT）的發(fā)生率高達50%，明顯高于TPOAb陰性組，且TPOAb滴度越高，更易發(fā)生PPT[32]。甚至有研究認為TPOAb可作為PPT的診斷指標，特異性高達95.5%[33]。Dama等[34]研究發(fā)現圍產期TPOAb水平升高與產后抑郁癥的風險增加有關，可作為產后抑郁癥的預測因子。關于單純甲狀腺抗體與妊娠期糖尿病的關系研究結果不一，Yang等[35]Meta分析顯示，兩者間無明顯相關性。Wilson等[36]發(fā)現單純甲狀腺抗體陽性的母親生產的胎兒比陰性對照組母親生產的胎兒頭圍小，腦重量減少及腦/身體比值減小。目前L-T4治療單純甲狀腺抗體陽性孕婦對妊娠結局影響的證據有限，Nazarpour等[37]研究表明經L-T4治療的65例單純TPOAb陽性妊娠婦女早產發(fā)生率明顯低于未治療組，并與正常對照組的早產率比較差異無統(tǒng)計學意義。

妊娠期甲狀腺功能異常與妊娠結局的關系已在上述逐一進行闡述，目前輕度甲狀腺功能異常對妊娠結局的影響及治療后母嬰獲益情況還有很大爭論，需要建立本國的大樣本研究。建議妊娠婦女在孕早期常規(guī)篩查甲狀腺功能，經過積極的治療與干預可有效改善妊娠結局，減少母嬰并發(fā)癥的發(fā)生。

參 考 文 獻

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