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        氟尿嘧啶類藥物治療結(jié)直腸癌所致心臟毒性的臨床分析

        2019-07-01 08:44:20梁秀群沈永奇通訊作者黃慧祥韋莉楊建芬
        醫(yī)藥前沿 2019年13期
        關(guān)鍵詞:卡培類藥物毒性

        梁秀群 沈永奇(通訊作者) 黃慧祥 韋莉 楊建芬

        (1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院心電功能科 廣西 柳州 545007)

        (2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科 廣西 柳州 545007)

        化療相關(guān)心臟毒性指某些化療藥物對(duì)患者心肌或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性作用。最常見的可引起心臟毒性的化療藥物是蒽環(huán)類,其次是5-氟尿嘧啶(5-flurouracil,5-FU)類[1-2]。結(jié)直腸癌(Colorectal Cancer,CRC)發(fā)病率在我國所有腫瘤中男性占第5位,女性占第4位,死亡率占第5位,發(fā)病率逐年上升[3]?;熓荂RC常用治療方法之一,目前國際上常用的用于治療CRC的一線化療方案均含有5-FU類藥物。為更好防治5-FU類藥物對(duì)CRC患者的心臟毒性,我們對(duì)7個(gè)腫瘤中心采用含5-FU類方案治療CRC所致的心臟毒性進(jìn)行分析,報(bào)告如下。

        1.資料與方法

        1.1 一般資料

        2015年7月—2018年6月來自廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院、廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、貴陽中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院、廣西融水縣人民醫(yī)院、廣西柳州市柳江區(qū)人民醫(yī)院、廣西平南縣第二人民醫(yī)院7個(gè)腫瘤中心共179例CRC患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)并接受了含5-FU類藥物方案化療。男性111例,女性68例;中位年齡54.4±18.2歲;臨床分期Ⅱ期38例,Ⅲ期76例,Ⅳ期65例;有心臟病史12例,無心臟病史167例。

        1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

        ①病理學(xué)證實(shí)為CRC且需接受化療但既往未施行過化療者;②年齡18~75歲;③體能、心臟功能、肝腎功能、血常規(guī)達(dá)到化療要求;④患者或家屬簽署知情同意書。

        1.3 用藥方案

        (1)FOLFOX6方案:奧沙利鉑 100mg/m2,靜脈滴注2h,d1;亞葉酸鈣 400mg/m2,靜脈滴注 2h,d1;5-FU 400mg/m2,靜脈滴注2h,繼以2400mg/m2,持續(xù)靜脈滴注46h,14天為1周期,至少完成3周期。

        (2)CapeOX方案:奧沙利鉑 130mg/m2,靜脈滴注2h,d1;卡培他濱片900mg/m2,口服,2次/天,d1-14。21天為1周期。至少完成2周期。

        (3)卡培他濱單藥:卡培他濱片1250mg/m2,口服,2次/天,d1-14。21天為1周期。至少完成2周期。

        1.4 心臟毒性評(píng)價(jià)

        治療前對(duì)患者進(jìn)行心電圖(ECG)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和心肌酶檢查,所有患者指標(biāo)需基本正常。每周期化療結(jié)束后均復(fù)查以上指標(biāo)。心臟毒性按NCI標(biāo)準(zhǔn)[4]分為0~Ⅳ級(jí)。0級(jí)指正常;Ⅰ級(jí)指輕微、無癥狀、不需治療;Ⅱ級(jí)指輕度、多不需治療或不需住院治療;Ⅲ指有一定癥狀,必需治療;Ⅳ級(jí)指嚴(yán)重、甚至有生命危險(xiǎn)。隨訪時(shí)間為化療結(jié)束后1個(gè)月,隨訪率100%。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

        2.結(jié)果

        2.1 ECG、LVEF、心肌酶變化情況

        179例患者中可評(píng)價(jià)154例,對(duì)心臟毒性主要表現(xiàn)為:ECG異常發(fā)生率和心肌酶升高,且隨著化療周期的增加而升高;LVEF減低隨著化療周期的增加而降低,且所有發(fā)生LVEF減低和心肌酶升高的病例均出現(xiàn)了ECG異常。這三項(xiàng)指標(biāo)異常主要發(fā)生在化療3個(gè)周期后,其發(fā)生率隨著化療周期的增加而增加。見表。

        表 含5-FU類藥物方案治療CRC所致心臟毒性指標(biāo)變化 [n(%)]

        2.2 心電圖異常的主要表現(xiàn)、心臟毒性的臨床診斷和嚴(yán)重程度

        ECG的異常表現(xiàn)為ST-T改變(39例,25.3%)、心律失常(36例,23.4%)、QT間期延長(24例,15.6%)和其他(11例,7.1%),其中多數(shù)患者表現(xiàn)為多種ECG異常同時(shí)出現(xiàn)。心臟毒性在臨床上表現(xiàn)為不同的疾病,包括心肌缺血(39例,25.3%)、心律失常(36例,23.4%)、冠心?。?2例,7.8%)、心力衰竭(7例,4.5%)、心肌炎(3例,1.9%)和心包炎(1例,0.6%)。在嚴(yán)重程度上,心臟毒性主要表現(xiàn)為Ⅰ級(jí)(27例,17.5%)和Ⅱ級(jí)(18例,11.7%),Ⅲ級(jí)(9例,5.8%)和Ⅳ級(jí)(1例,0.6%)少見。

        3.討論

        5-FU類藥物包括5-FU、卡培他濱、替吉奧、替加氟等,廣泛用于上皮來源的惡性腫瘤(如消化道腫瘤、頭頸部腫瘤等),卡培他濱、替吉奧和替加氟需均在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU而起抗腫瘤作用。心臟毒性是5-FU最常見的毒副反應(yīng),是化療引起的心臟毒性第二常見原因,僅次于蒽環(huán)類藥物。5-FU是CRC化療的基礎(chǔ)藥物,目前用于治療CRC最常用的一線化療方案為FOLFOX6、CapeOX或單藥卡培他濱方案,這些方案均含有5-FU類藥物。

        5-FU類藥物所致的心臟毒性發(fā)生率,不同研究報(bào)道的結(jié)果并不完全一致。據(jù)報(bào)道[5-7],癌癥患者接受5-FU治療者發(fā)生心電圖異常改變達(dá)16%~50%,主要表現(xiàn)為心律失常、ST-T改變,甚至有報(bào)道68%~88%的患者心電圖有特征性缺血性改變,38%的患者有心律不齊或心臟傳導(dǎo)異常,但在5-FU相關(guān)性心臟毒性發(fā)作期間,血清心肌酶水平通常正常。本結(jié)果提示,含5-FU類藥物方案治療CRC,所有產(chǎn)生心臟毒性的患者,均出現(xiàn)心電圖異常,其中以ST-T改變和心律失常為主,發(fā)生率分別為25.3%和23.4%,主要引起或誘發(fā)心肌缺血及心律失常,嚴(yán)重者引起心力衰竭;而LVEF下降及心肌酶升高發(fā)生率較少,說明可以使用心電圖監(jiān)測5-FU所致的心臟毒性。在嚴(yán)重程度方面,5-FU所致的心臟毒性主要表現(xiàn)為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí),Ⅲ、Ⅳ級(jí)少見。這些結(jié)果與相關(guān)報(bào)道基本一致,但與蒽環(huán)類藥物主要引起心肌炎和心力衰竭明顯不同(以心肌酶升高和LVEF減低為主)[8]。有研究報(bào)道5-FU所致的心臟毒性,多數(shù)出現(xiàn)于5-FU治療第1個(gè)周期或治療開始后不久[9],本結(jié)果提示,含5-FU類藥物方案治療中晚期HCC所致心臟毒性主要發(fā)生在3個(gè)化療周期后,隨著化療次數(shù)增加,心臟毒性發(fā)生率也有所增加,可能與5-FU累積量有關(guān),與有關(guān)報(bào)道不一致,原因尚不清楚,可能與東西方人種差異有關(guān)。

        有關(guān)5-FU相關(guān)性心臟毒性的發(fā)生機(jī)制目前獲得廣泛認(rèn)同的是冠狀動(dòng)脈痙攣[10],5-FU類藥物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管痙攣、促凝及動(dòng)脈血栓形成等從而誘發(fā)心肌缺血、梗死,可能與劑量、給藥時(shí)序和途徑有關(guān)。

        綜上所述,5-FU對(duì)CRC化療所致的心臟毒性發(fā)生率較高,但以輕度為主,在所致心臟毒性中,以心電圖異常為主。因此在采用含5-FU類藥物的方案治療CRC時(shí),應(yīng)加強(qiáng)心電圖監(jiān)測以便及早發(fā)現(xiàn)并防治可能發(fā)生的心臟毒性。

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