費菲

被稱為宮頸癌防治的“中國名片”的喬友林教授，是人乳頭瘤病毒（ HPV）疫苗在中國上市前臨床試驗評價終點指標(biāo)的主要研究者，全程經(jīng)歷了11年的艱辛和不懈的努力。他曾榮獲國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎1項和省部級一等獎5項，發(fā)表中英文科學(xué)論文500余篇，其中SCI收錄的英文論文330多篇，累計影響因子1199，被引頻次8000多次。近日，中國抗癌協(xié)會腫瘤流行病專業(yè)委員會主任委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)研究室主任喬友林教授從我國宮頸癌免疫預(yù)防領(lǐng)域的最新研究結(jié)果出發(fā)，深入闡述了宮頸癌描述流行病學(xué)、HPV流行病學(xué)、HPV疫苗研究和人群防治研究的重要內(nèi)容。

宮頸癌流行形勢殊不樂觀

宮頸癌這一疾病在人群中的分布規(guī)律是什么？國際知名學(xué)術(shù)期刊《臨床醫(yī)師癌癥雜志》（CA）發(fā)表的來自國家腫瘤登記中心的《中國癌癥描述流行病學(xué)研究-2015》報告結(jié)果顯示，2015年我國宮頸癌新發(fā)病例為10萬例，3萬例死亡（2015年全國癌癥共新發(fā)病例429.16萬例，死亡281.42萬例）。女性>男性（ 47.3% vs.29.3%），城市>農(nóng)村（54.4% vs.38.4%），且存在較大的地區(qū)差距（ 29.9% - 53.1%）。

全國腫瘤登記中心陳萬青等報道，2000年至2011年的12年間，我國與女性健康有關(guān)的兩大惡性腫瘤——乳腺癌和宮頸癌均處于上升趨勢，農(nóng)村和城市的兩大癌癥的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢。1989年至2008年的20年間，我國城市女性宮頸癌發(fā)病與死亡率上升速度稍低于農(nóng)村女性。1998年至2009年10年間我國城鄉(xiāng)宮頸癌發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢。5年生存率是描繪腫瘤危害程度和評估腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)。我國宮頸癌患者的5年生存率為36.9%，北美和歐洲的宮頸癌患者5年生存率卻達(dá)到68% - 70%。

為何我國癌癥患者5年生存率顯著低于北美和歐洲？這主要取決于以下因素：一是我國宮頸癌發(fā)現(xiàn)和診斷較晚，給治療帶來很大困難;二是癌譜結(jié)構(gòu)的差異，特別是我國好發(fā)的上消化道的癌癥（胃癌和食管癌）在世界范圍內(nèi)都是普遍生存較差的癌種。因此，癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和治療是提高5年生存率的重要因素。

《柳葉刀》（The Lancet）系列報道呼吁國際社會應(yīng)努力遏制可預(yù)防的女性癌癥，繼11月1日在線刊發(fā)“健康、公平和女性癌癥（ Health、equity，and women'scancers）”系列報道后，2016年11月2日，《柳葉刀》編輯部在國際抗癌聯(lián)盟（ UICC）于法國巴黎召開的世界癌癥大會（ WCC 2016）上發(fā)布了該專題中的3篇系列專題報道和3篇評論員文章，呼吁縮小發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家在癌癥方面的差距，各國首先應(yīng)著力預(yù)防的是女性癌癥——乳腺癌和宮頸癌。該系列報道由世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究署（ WHOIIARC）牽頭，聯(lián)合世界18個國家42位腫瘤防治專家，歷時近兩年才完成。喬友林教授是《柳葉刀》雜志該系列專題報道中唯一的中國作者。

我國宮頸癌病因?qū)W研究厚積薄發(fā)

國內(nèi)外子宮頸癌的病因?qū)W研究經(jīng)歷了200多年的發(fā)展過程。19世紀(jì)時普遍認(rèn)為宮頸癌的發(fā)生與性行為相關(guān);20世紀(jì)60年代以后20年間國內(nèi)外免疫學(xué)家和病毒學(xué)家研究認(rèn)為宮頸癌與感染因子單純皰疹病毒Ⅱ型（HSV-2）有關(guān);20世紀(jì)80年代后的10年，發(fā)現(xiàn)HPV感染與宮頸癌有關(guān);20世紀(jì)90年代，HPV被確認(rèn)為宮頸癌的主要病因。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展了宮頸癌病因?qū)W橫斷面和前瞻性研究。研究顯示，99.7%的宮頸癌組織中都能檢測到高危型的HPV-DNA，持續(xù)的HPV（+ ）/HPV（一）暴露的相對危險比相當(dāng)高（OR=250），HPV陰性者發(fā)生宮頸癌的可能性極小[99%陰性預(yù)測值（NPV）]。1999年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院與美國克里夫蘭研究中心等單位合作，在山西開展近1萬例我國女性宮頸癌病因?qū)W橫斷面研究。結(jié)果顯示，HPV感染陽性的女性與HPV感染陰性的女性相比，患宮頸癌前病變（ CIN I、CINⅡ、CINⅢ）及癌癥的風(fēng)險要高出20多倍甚至300多倍，人群的歸因危險百分比高達(dá)95%以上（最高達(dá)到99.3%），活檢檢出組織學(xué)不同分類的宮頸癌癌前病變——輕度宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN I）、中度上皮內(nèi)瘤變（CINⅡ）、高度上皮內(nèi)瘤變（ CINⅢ）的HPV（+）/HPV（一）的相對危險比不斷升高（ 21.0 vs.135.1 vs.170.8），癌癥風(fēng)險隨病變程度的加深而升高。歸因危險百分比（ ARP）分別為95.1vs.99.4 vs.99.3。研究結(jié)果與國外研究一致，HPV也是我國女性患宮頸癌的主要病因。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展了一項我國女性宮頸癌病因?qū)W前瞻性隊列隨訪研究（1999年隨訪至今），納入1911名山西省宮頸癌篩查研究中經(jīng)病理確診的輕度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（ CIN I）的患者和正常者，調(diào)查宮頸癌危險因素的暴露情況，以評估高危型人乳頭狀瘤病毒（ HR-HPV）感染是否與新發(fā)宮頸癌及癌前病變存在相關(guān)性?；€后隨訪第6年和第11年時分別進(jìn)行婦科檢查，以病理活檢結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查宮頸癌危險因素，確定不同結(jié)局疾病的發(fā)生情況?；€和兩次隨訪HR-HPV均陰性者隨訪877例，新發(fā)CIN 2+患者2例（0.2%）風(fēng)險（調(diào)整RR=I）顯著低于基線或兩次隨訪中出現(xiàn)一次HR-HPV陽性者[隨訪339例，新發(fā)調(diào)整CIN 2+的14例（4.l%），RR=21.6，95%C/：4.9 - 96.0）]。基線和兩次隨訪HR-HPV均陽性的患者35例，CIN 2+的患病率超過半數(shù)[54.3%（19例）]，患病風(fēng)險（調(diào)整RR=355.6，95%C/：78.1 - 1618.6）高于3次HR-HPV檢測均陰性者300倍以上。

1976年到2008年，三項研究成果加深了人類對慢性感染、炎癥和癌癥之間關(guān)系的認(rèn)識，確認(rèn)三大主要癌癥病因為癌癥的治療和疫苗研發(fā)奠定了科學(xué)的基礎(chǔ)。1976年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎頒給了美國科學(xué)家Baruch Blumberg，獎勵他發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒（HBV），并經(jīng)過研究研制出疫苗和乙肝病毒檢測方法。2005年澳大利亞科學(xué)家Barry Marshall和Robin Warren獲得諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎，是由于發(fā)現(xiàn)了幽門螺旋桿菌（ Hp），并證明感染幽門螺旋桿菌可導(dǎo)致十二指腸和胃潰瘍的發(fā)生。2008年諾貝爾醫(yī)學(xué)/生理學(xué)獎頒給德國Zur Hausen教授，獎勵他在宮頸癌患者的DNA（+）中發(fā)現(xiàn)了人乳頭瘤病毒（ HPV） DNA，揭示了宮頸癌的病因和發(fā)病機制。他指出，70%的宮頸癌由HPV16型和HPV18型引起。HPV感染宮頸黏膜上皮細(xì)胞，HPV DNA整合到細(xì)胞基因組中引發(fā)腫瘤。90%的HPV感染在兩年內(nèi)自愈，0.8% HPV感染發(fā)展為癌。

2012年6月《腫瘤學(xué)年鑒》Ann Oncol）刊登的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院一項研究結(jié)果顯示，綜合評估2005年中國人群環(huán)境危險因素和癌癥死亡的歸因分?jǐn)?shù)（ PAF）值中，感染因素居第一位，占29.39%。中國人群癌癥死亡PAF值57.44%是可預(yù)防的（其中男性PAF值65.88%，女性PAF值42.8%），可針對這些危險因素開展癌癥預(yù)防，而癌癥其他危險因素和遺傳因素有待基礎(chǔ)和流行病學(xué)研究的進(jìn)一步確認(rèn)。

2012年《柳葉刀一腫瘤學(xué)》（The Lnncet Oncology）提出了慢性感染因素對相關(guān)癌癥的重新認(rèn)識。估計2000年全球共有16.1%（200萬）新發(fā)癌癥病例歸因于各種感染因素：乙型肝炎病毒（ HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人乳頭瘤病毒（HPV）、EB病毒（EBV）、嗜人T淋巴細(xì)胞I型病毒（ HTIV-I）、人類免疫缺陷病毒（ HIV）、幽門螺旋桿菌（Hp）、血吸蟲或肝吸蟲（ schistosome/liver flukes）。其中主要感染因素在癌癥總體病因中的比例如下：幽門螺旋桿菌5.1%，HPV5.O%，肝炎病毒4.4%。此外，感染因素在發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家所占比重也有不同，全球預(yù)防感染因素可每年減少發(fā)展中國家22.9%和發(fā)達(dá)國家7.4%的新發(fā)病例。在發(fā)展中國家當(dāng)中，我國新發(fā)癌癥的感染因素所占比重較大。感染因素對不同器官腫瘤的歸因危險度亦有較大差別，從lOO%（HPV與宮頸癌）到1%（HTLV-I與白血病）不等。

疫苗有望遏止HPV感染勢頭

世界衛(wèi)生組織（ WHOIIARC）、美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心等合作（ 2005 - 2007）的全球多中心HPV感染流行病學(xué)調(diào)查，我國有4個農(nóng)村地區(qū)和4個城市參與。從人群特征分析顯示，我國人群總體感染高危型HPV為13.2%（5099例），其中漢族人群感染高危型HPV的患病率為14.2%（5216例），維吾爾族人群感染高危型HPV的患病率為7.2%（883例）。從地區(qū)差異分析顯示，漢族地區(qū)高危型HPV感染率為14.2%（ 5215例），其中農(nóng)村地區(qū)高危型HPV感染率為14.6%（ 2509例），城市高危型HPV感染率為13.8%（2706例）。

該研究的年齡別HR-HPV感染率趨勢圖顯示，美國人群在青春期（< 25歲）前后是HR-HPV感染的高峰期，之后急劇下降，維持在5%的較低水平。而我國農(nóng)村和城市人群在青春期處于HR-HPV感染高峰外，之后結(jié)婚生育期（農(nóng)村25 - 29歲，城市25 - 35歲）呈現(xiàn)HR-HPV感染率低谷，中年（35 - 39歲）后HR-HPV感染率再次緩慢上升。農(nóng)村人群比城市人群的HR-HPV感染率更高，因此，我國防控宮頸癌的工作面臨較大的挑戰(zhàn)，接種HPV疫苗可作為防控宮頸癌的可選方式。

為了解宮頸鱗癌及腺癌HPV感染率及型別分布規(guī)律，國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展了兩個全國多中心的研究，一項是我國婦女人群HPV感染和宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）的流行病學(xué)調(diào)查項目，我國醫(yī)院病案資料為基礎(chǔ)的HPV-宮頸癌多中心橫斷面流行病學(xué)研究，按地理區(qū)域劃分華北、東北等7個大區(qū)，各大區(qū)以抽樣方法選定一家以上三甲醫(yī)院，最終19個合作中心（鱗癌）和9個合作中心（腺癌）參與。旨在調(diào)查不同地區(qū)和年齡婦女人群中HPV感染的情況，以及與感染有關(guān)的危險因素，同時探討在我國開展的HPV疫苗試驗的可能性，獲得將來HPV疫苗接種預(yù)防宮頸癌的一些人群數(shù)據(jù)。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：既往保存的病理標(biāo)本，鱗狀細(xì)胞癌（ SCC）（2004 - 2006年診斷）、宮頸腺癌（CADC）（2006 - 2010診斷）。統(tǒng)計不同組織類型宮頸腺癌HPV感染率、不同組織類型子宮頸腺癌免疫組織化學(xué)（ IHC）表型特點數(shù)據(jù)后顯示，鱗癌和腺癌最常見的是HPV16型和HPV18型，但兩者分布比例不同，中度上皮內(nèi)瘤變（ CINⅡ）/高度上皮內(nèi)瘤變（CINⅢ）、鱗狀細(xì)胞癌（ SCC）和宮頸腺癌（CADC）的HPV陽性率分別為98.9%（ 563/569）、97.62%（ 615/630）和70.3l%（ 514/731）。HPV陽性病例型別分布顯示，HPV16型：中度上皮內(nèi)瘤變（ CINⅡ）/高度上皮內(nèi)瘤變（CINⅢ）69.4%，鱗狀細(xì)胞癌（SCC） 78.5%和宮頸腺癌（CADC）47.9%;HPV18型：中度上皮內(nèi)瘤變（CINⅡ）/高度上皮內(nèi)瘤變（ CINⅢ）3.4%，鱗狀細(xì)胞癌（SCC） 8.0%和宮頸腺癌（ CADC） 4l.l%; HPV31型：中度上皮內(nèi)瘤變（ CINⅡ）/高度上皮內(nèi)瘤變（CINⅢ）7.5%，鱗狀細(xì)胞癌（SCC 3.3%和宮頸腺癌（CADC） 1.8%;HPV52：中度上皮內(nèi)瘤變（ CINⅡ）/高度上皮內(nèi)瘤變（CINⅢ）6.6%，鱗狀細(xì)胞癌（SCC） 2.3%和宮頸腺癌（CADC）5.3%;HPV45型：中度上皮內(nèi)瘤變（CINⅡ）/高度上皮內(nèi)瘤變（ CINⅢ）0.5%，鱗狀細(xì)胞癌（SCC ）1.1%和宮頸腺癌（ CADC） 3.9%。

該研究數(shù)據(jù)顯示，我國子宮頸鱗癌中HPV基因型別無明顯地域差異，其中以HPV16、HPV18、HPV31、HPV52、HPV58、HPV59等型別為主。分析其原因，可能是近年來各地人口流動加快，病毒分布的規(guī)律大致相同。HPV16型在子宮頸鱗癌中所占比例為76.6%，加上HPV18型占到84.5%。因此，研發(fā)HPV16型和HPV18型宮頸癌疫苗可預(yù)防84.5%的宮頸癌。子宮頸鱗癌中HPV基因型別分布（n=731）。HPV16型在子宮頸腺癌中所占比例為3 3.7%，HPV18型（28.9%）、HPV31型（1.3%）、HPV45型（2.7%）、HPV52型（ 3.7%）、HPV59（ 1.5%），累計比例占71.8%。

在癌癥預(yù)防中主要分為病因預(yù)防（一級預(yù)防）和發(fā)病預(yù)防（二級預(yù)防）。當(dāng)病毒侵入人體時，人體的免疫系統(tǒng)能殺滅病毒。HPV病毒的“狡猾”之處就在于它不進(jìn)人人體，而只感染表皮層和生殖道黏膜的上皮組織，很難激發(fā)人體強烈的免疫反應(yīng)，因此HPV感染預(yù)防難度較大，與性活動有密切關(guān)系，可能反復(fù)感染。針對持續(xù)感染HPV病毒的患者（發(fā)病人群）的治療是癌癥的二級預(yù)防。這類患者經(jīng)過10 - 20年的自然演進(jìn)過程方才發(fā)展成為癌，需要早診早治，在HPV病毒突破基底膜侵襲至人體組織前將之清除，達(dá)到根治的目的。

Burd EM.等報道，HPV是一種相對較?。ㄖ睆郊s45 - 55nm）、具有環(huán)狀雙鏈DNA的病毒，外有衣殼蛋白保護(hù)，經(jīng)確認(rèn)有100多種常見型別，其中14種引起癌癥的高危型別分別是HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68。通過基因工程研發(fā)成功的HPV病毒樣顆粒（VLPS）是不含病毒核酸的空殼結(jié)構(gòu)，這種重組DNA技術(shù)表達(dá)L1蛋白具有自我裝配成VLPs的能力，在形態(tài)結(jié)構(gòu)上與天然的病毒顆粒相似，具有很強的免疫原性和生物學(xué)活性。由于不含有病毒遺傳物質(zhì)，因此HPV病毒樣顆粒（ VLPS）無感染性，可行肌肉注射，激發(fā)體液免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性中和性抗體，用于持續(xù)感染、細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常的患者，抵抗HPV16型或HPV18型相關(guān)病變。

2006年全球第一個HPV疫苗研發(fā)成功上市。國外疫苗進(jìn)入我國必須重新在國內(nèi)開展臨床試驗，遂于2008年開展了6000余例多中心隨機雙盲對照研究。隨訪6年結(jié)果顯示，HPV疫苗對預(yù)防宮頸癌及HPV相關(guān)的宮頸疾病具有較高的保護(hù)效力，與全球臨床研究數(shù)據(jù)一致，即對70%的宮頸癌有預(yù)防效果。2017年5月，HPV疫苗在我國上市。