牛瀟玉，趙曉燕

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內科,鄭州 450052)

慢性心力衰竭是一組由心臟結構或功能異常引起的臨床綜合征，可表現為乏力、呼吸困難、下肢水腫等，往往導致室速、室顫等惡性心律失常及心源性猝死的發(fā)生，近年來嚴重危害人群健康[1]。既往研究表明，血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)對于慢性心力衰竭的療效顯著，可明顯提高患者心功能水平，改善臨床癥狀[2]。培哚普利作為臨床常用的一類ACEI藥物，可抑制血管緊張素Ⅱ生成及醛固酮分泌，從而起到降低心臟前后負荷、逆轉心肌重構等作用[3]。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors,ARNI )是近年來新興的一種抗心力衰竭藥物，代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦。它可同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，具有利尿、擴血管、降血壓、逆轉心肌重構等作用[4]。目前國內關于應用沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的報道較少，但國外已有較多關于該藥物的臨床研究表明，該藥物對于慢性心力衰竭的療效顯著。本研究對沙庫巴曲纈沙坦與培哚普利治療慢性心力衰竭的療效進行對比，以觀察前者對慢性心力衰竭的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6-8月鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內科住院的心力衰竭患者96例。將患者分為對照組及觀察組；對照組48例，男27例，女21例，平均年齡(61.17±13.21)歲，其中冠心病20例，擴張型心肌病16例，其他類型心臟病12例；觀察組48例，男25例，女23例，平均年齡(58.73±16.32)歲，其中冠心病15例，擴張型心肌病19例，其他類型心臟病14例。兩組患者年齡、性別、高血壓病史、原發(fā)病、靜息心率等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究獲得本院倫理委員會審核通過且患者均簽署知情同意書。

1.2入選和排除標準

1.2.1入選標準 (1)確診為慢性心力衰竭，符合2007年慢性心力衰竭診斷與治療的診斷標準[5]。(2)存在明確的左室收縮功能不全，符合紐約心臟病協會(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級；超聲心動圖證實左室射血分數(LVEF)<50%。(3)年齡大于或等于18歲。

1.2.2排除標準 (1)靜息狀態(tài)血壓低于90/60 mm Hg；(2)高鉀血癥；(3)既往有血管性水腫病史；(4)嚴重肝、腎功能異常；(5)合并血液系統(tǒng)疾病、腦血管疾病、惡性腫瘤、急性感染性疾病、精神疾病等；(6)妊娠期婦女及兒童。

1.3治療方法 對照組給予利尿劑、洋地黃類藥物、β受體阻滯劑、血管擴張劑等常規(guī)藥物及培哚普利叔丁胺片(施維雅制藥有限公司)，劑量為2～8 mg/d；觀察組給予常規(guī)藥物及沙庫巴曲纈沙坦片(諾華制藥有限公司)，起始劑量為50 mg(每天2次)，待患者耐受后逐漸過渡至維持劑量200 mg(每天2次)。觀察組患者如已規(guī)律使用ACEI藥物，應在使用沙庫巴曲纈沙坦前停用ACEI藥物至少36 h，以進行藥物洗脫。兩組患者均給予3周治療，并根據心率、血壓水平調整用藥劑量。

1.4監(jiān)測指標及療效評價

1.4.1常規(guī)指標檢測 檢測并記錄治療前及治療3周后肝功能、血電解質、血脂、血糖等結果；觀察并記錄兩組患者治療前及治療3周后心功能分級、雙肺濕啰音、雙下肢水腫、靜息心率(HR)等情況。

1.4.2心功能指標檢測 血清N端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)、血清肌鈣蛋白T(cTnT)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)，記錄兩組治療前及治療3周后上述各指標值變化。

1.4.3腎功能指標檢測 血清尿素氮(BUN)，血肌酐(SCR)，腎小球濾過率(eGFR)，記錄兩組治療前及治療3周后上述各指標值變化。

1.4.4療效判定標準

1.4.4.1用藥前后癥狀及心功能分級 根據患者雙肺濕啰音及雙下肢水腫的嚴重情況評估其癥狀改善情況，心功能分級按NYHA心功能分級標準進行評估：(1)顯效：治療3周后患者心功能分級較治療前好轉大于或等于2級，雙肺濕啰音、雙下肢水腫消失；(2)有效：治療3周后患者心功能分級較治療前好轉1級，雙肺濕啰音、雙下肢水腫較治療前減輕；(3)無效：治療3周后患者心功能分級、雙肺濕啰音、雙下肢水腫與治療前相比無明顯變化；(4)惡化：治療3周后患者心功能分級較治療前下降大于或等于1級，雙肺濕啰音、雙下肢水腫較治療前加重。治療的總有效率=[(顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

1.4.4.2不良反應及短期預后 評估用藥期間兩組患者不良反應(低血壓、干咳、血管性水腫、高鉀血癥)、院內死亡、隨訪1個月內主要不良心血管事件(惡性心律失常、心力衰竭、心源性死亡)的發(fā)生情況。

2 結 果

2.1觀察組與對照組一般資料比較 兩組在年齡、性別、高血壓病史、原發(fā)病、靜息心率等方面，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

a：t檢驗；b：χ2檢驗

2.2觀察組與對照組的心功能指標比較 治療前兩組患者血清NT-pro BNP、cTnT及LVEDD、LVEF、HR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后觀察組NT-pro BNP低于對照組，LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；cTnT、LVEDD及HR與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2、3。

表2 兩組患者NT-proBNP、cTnT水平比較

表3 兩組患者LVEDD、LVEF、HR比較

表4 兩組患者BUN、SCR、eGFR比較

2.3觀察組與對照組的腎功能指標比較 治療前兩組患者血清BUN、SCR、eGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后觀察組BUN、SCR低于對照組，eGFR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4觀察組與對照組癥狀及心功能分級改善情況比較觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者癥狀及心功能分級改善情況比較[n(%)]

2.5安全性評價 對照組、觀察組低血壓分別發(fā)生5例和4例(χ2=0.123，P=0.726)，干咳分別發(fā)生7例和2例(χ2=3.065，P=0.080)，均無血管性水腫發(fā)生，高鉀血癥分別發(fā)生1例和0例(χ2=1.011，P=0.315)，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6短期預后 對照組、觀察組院內死亡分別發(fā)生2例和1例(χ2=0.344，P=0.557)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪1個月內兩組主要不良心血管事件發(fā)生情況比較，其中對照組、觀察組惡性心律失常分別發(fā)生4例和1例，心力衰竭均發(fā)生3例，心源性死亡均發(fā)生2例(χ2=1.911，P=0.591)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

慢性心力衰竭作為現代社會的常見病、多發(fā)病，嚴重影響人群生命健康及生活質量、加重社會負擔。既往研究表明，心功能不全與交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)等激活有密切關系，這些系統(tǒng)的激活可引起患者的血流動力學發(fā)生變化，加重心肌重構，從而使患者的心功能不斷惡化[6]。目前臨床上常用的抗心力衰竭藥物包括利尿劑、β受體阻滯劑、正性肌力藥物、血管擴張劑等[7]。培哚普利作為傳統(tǒng)的一類ACEI藥物，可有效減少血管緊張素Ⅱ產生，抑制醛固酮分泌，減輕心臟前后負荷，預防或逆轉心肌重構，改善心力衰竭患者的心功能及預后，臨床應用廣泛[8]。但上述藥物治療對于某些心力衰竭患者，尤其是終末期難治性心力衰竭患者的效果不明顯，患者在治療后仍出現胸悶、氣短、下肢水腫、運動耐量降低等表現，逐漸成為臨床中難以解決的棘手問題。因此，目前心力衰竭的防治重心已轉移到抑制神經-體液因素過度激活、延緩心肌重構的方面[9]。

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑(neprilysin inhibitors,NEPI)沙庫巴曲兩種成分相結合而成的復合物，是首個ARNI 類藥物，通過同時抑制RAAS和腦啡肽酶，起到利鈉、利尿、擴張血管以及預防和逆轉心肌重構的作用，延緩心力衰竭進展并降低死亡率，改善預后。腦啡肽酶(neprilysin,NEP)可降解心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)、緩激肽、血管緊張素Ⅰ和Ⅱ等多種肽類[10]。阻斷NEP可使ANP、BNP、CNP及緩激肽降解減少、濃度升高，達到利鈉、利尿、擴張血管、降低心臟前后負荷等作用，但與此同時也會引起血管緊張素Ⅰ和Ⅱ水平升高，后者可抵消利鈉肽及緩激肽的有利作用。ARNI阻斷RAAS和NEP的雙重作用可有效彌補NEPI的缺點，更為顯著的改善心力衰竭患者的心功能及遠期預后。2016年歐洲心臟病學會(ESC)急慢性心力衰竭診治指南[11]和2017年美國心臟病學會(ACC)/ 美國心臟協會(AHA)/ 美國心力衰竭協會(HFSA)聯合發(fā)布的心力衰竭管理指南均對ARNI的使用作出了推薦[12]。在藥物使用過程中出現的不良反應方面，PARADIGM-HF 研究表明，沙庫巴曲纈沙坦比依那普利更容易引起患者的癥狀性低血壓、血管性水腫，且可能導致高鉀血癥及干咳等不良反應，因此在應用中應嚴密監(jiān)測血壓、血鉀水平，必要時減少用藥劑量或停藥[13]。

本研究發(fā)現，應用沙庫巴曲纈沙坦患者的血清NT-pro BNP、血尿素氮、血肌酐較應用培哚普利患者明顯降低，左心室射血分數、腎小球濾過率較之上升，肺部啰音及水腫等癥狀明顯減輕，表明患者的心臟收縮功能得到改善，腎小球濾過功能有所提高；但兩種藥物應用下患者血清cTnT、靜息心率及左心室舒張期內徑大小并無明顯差別，表明沙庫巴曲纈沙坦短時間應用可能對患者的左心室大小無明顯影響；另外，二者在引起不良反應、院內死亡及主要不良心血管事件方面無明顯差異，表明沙庫巴曲纈沙坦并未明顯增加患者的不良反應及惡性事件的發(fā)生，臨床應用可能較為安全。

本研究的局限性在于入選病例少，研究時間短，未能對患者的長期預后情況進行評估，可能對研究結果造成一定影響；這有待今后進一步增加樣本量進行更深入的研究，為臨床應用沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭提供更多證據。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦較培哚普利更能有效改善心力衰竭患者的臨床癥狀及心功能，且較少引起不良反應，不明顯增加患者院內死亡及主要不良心血管事件的發(fā)生，臨床應用較為安全。