陳小紅，羅曉明，馬曉慧，翁嬌嬌，吳 慧，張 燕

(浙江省海寧市中心醫(yī)院兒科，浙江 海寧 314408)

川崎病是一種主要侵犯中小動(dòng)脈的急性全身性血管炎癥，5歲以下兒童是高發(fā)人群，大部分病例臨床預(yù)后良好，但有小部分患兒可能出現(xiàn)嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變(coronary arterial lesions，CAL)[1]。CAL主要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)為冠脈擴(kuò)張劑動(dòng)脈瘤形成，是川崎病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，雖然高劑量免疫球蛋白治療方案已經(jīng)廣泛應(yīng)用，仍然有5%～10%的病例出現(xiàn)CAL[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)川崎病并發(fā)CAL病例可出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板壓積、血小板分布寬度、平均血小板容積、紅細(xì)胞沉降率等標(biāo)記物的變化，但均缺乏特異性[3]。日本學(xué)者首先采用Kobayashi評(píng)分體系進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，但相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)人群的敏感度僅為56%[4]。因此Kobayashi評(píng)分難以有效預(yù)測(cè)CAL高危人群。Chen等[5]首次報(bào)告了25-羥維生素D3[25-(OH)D3]是CAL的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其入選的患兒病程較長(zhǎng)(5～10d)，可能已經(jīng)錯(cuò)過(guò)25-(OH)D3的高峰值，因此證據(jù)仍不充分。為進(jìn)一步探討25-(OH)D3對(duì)川崎病合并CAL的診斷價(jià)值，本研究納入部分患兒進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料和方法

1.1研究對(duì)象

選擇2013年1月至2017年12月在浙江省海寧市中心醫(yī)院就診的川崎病患兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～5周歲，性別不限；②臨床確診首次川崎病急性期病例[6]，尚未接受免疫球蛋白靜脈注射治療，病程<24h；③ 家長(zhǎng)了解研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前1周內(nèi)曾服用維生素D制劑；②既往先天性心臟病、心肌炎、冠狀動(dòng)脈畸形病史；③合并腦膜炎、肺炎、眼底病變等并發(fā)癥；④無(wú)法配合完成超聲心電圖、心電圖等體格檢查。

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患兒41例為川崎病組，病程為12～24h；選擇本院同期因呼吸道感染合并發(fā)熱患兒30例為對(duì)照組，病程為12～24h；再選擇30例健康兒童為健康組，其包括健康體檢、醫(yī)護(hù)家屬等。

1.2方法

①收集各組的年齡、性別、體重、既往史、家族史等資料，對(duì)川崎病患兒還需記錄發(fā)病時(shí)間、臨床癥狀、體溫、用藥史；②檢測(cè)25-(OH)D3：抽取各組兒童晨起空腹肘靜脈血4mL，常規(guī)EDTA抗凝后，3 000r/min離心15min，儲(chǔ)存于-80℃冰箱待檢；采用ELISA試劑盒(上海瓦蘭生物科技有限公司生產(chǎn))，按說(shuō)明書要求操作；對(duì)川崎病組和對(duì)照組患兒要求采血時(shí)發(fā)病<48h，健康組兒童不做時(shí)間要求，但采血前7d不能口服維生素D制劑。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1各組一般資料的比較

各組兒童的年齡、性別、體重及紅細(xì)胞、血紅蛋白等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，川崎病組和對(duì)照組兒童的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)均高于健康組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1三組人口學(xué)及病情資料比較結(jié)果

2.2各組血清25-(OH)D3水平的比較

川崎病組41例患兒均順利完成治療，無(wú)心源性休克、心肌梗死、死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，有11例(26.83%)患兒經(jīng)超聲心電圖確診為CAL，其中男7例，女4例，平均診斷時(shí)間為49d(19～91)。川崎病組血清25-(OH)D3水平為(63.43±21.05)ng/mL，其中CAL組為(93.04±33.61)ng/mL，非CAL組為(36.41±28.67)ng/mL，對(duì)照組為(32.54±15.73)ng/mL，健康組為(23.72±11.05)ng/mL，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.905，P=0.002)，其中CAL組高于非CAL組、對(duì)照組和健康組(t值分別為4.056、5.006、9.317，P值分別為0.004、0.001、<0.001)，而非CAL組、對(duì)照組分別與健康組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.045，P=0.197；t=1.904，P=0.572)。

2.3危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

以CAL為因變量，年齡、性別、體重、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP、病程、使用甲基強(qiáng)的松和25-(OH)D3為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明年齡、使用甲基強(qiáng)的松是CAL的保護(hù)因素，而中性粒細(xì)胞、CRP和25-(OH)D3升高是CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

2.4 25-(OH)D3對(duì)CAL的診斷價(jià)值

ROC曲線下面積(AUC)為0.827(95%CI：0.677～0.927)(Z=4.919，P<0.001)，診斷折點(diǎn)為64 ng/mL，對(duì)應(yīng)敏感度為88.21%，特異度為83.67%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為71.05%，陰性預(yù)測(cè)值為78.94%，Youden指數(shù)為0.576，見(jiàn)圖1。

圖125-(OH)D3診斷CAL的ROC曲線

Fig.1ROCcurveof25-(OH)D3indiagnosingCAL

3討論

3.1川崎病CAL的危險(xiǎn)因素篩查

早期識(shí)別CAL是制定川崎病治療方案的重要前提。有Meta分析比較了16種生物標(biāo)記物對(duì)CAL的診斷價(jià)值，結(jié)果表明血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、血小板分布寬度、平均血小板容積、肌鈣蛋白、內(nèi)皮素-1等指標(biāo)與CAL的形成相關(guān)[7]。本研究中，中性粒細(xì)胞、CRP和25-(OH)D3升高是CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往報(bào)道基本一致。有研究將氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)>1 000pg/mL、血清鈉<135mmol/L和白介素(IL)-18也可用于CAL的診斷[8]，但目前臨床上尚無(wú)公認(rèn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前評(píng)價(jià)25-(OH)D3與CAL相關(guān)性的研究較少。本研究中比較了川崎病急性期CAL和非CAL患兒25-(OH)D3的水平差異，結(jié)果表明川崎病合并CAL患兒血清25-(OH)D3水平明顯高于非CAL組，急性期25-(OH)D3水平升高與CAL的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，診斷折點(diǎn)為64ng/mL，特異度和敏感度分別為88.21%、83.67%。Chen等[5]認(rèn)為CAL患兒可能出現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈過(guò)度鈣化，刺激細(xì)胞色素酶CYP27B1表達(dá)增加而導(dǎo)致血液25-(OH)D3水平上升，因此可以作為CAL的常規(guī)篩查因素之一。本研究中診斷折點(diǎn)低于Chen的報(bào)道(65ng/mL)，可能與患兒病情較輕有關(guān)；另一方面，本研究中非CAL組與健康兒童25-(OH)D3水平無(wú)明顯差異，可能無(wú)法作為川崎病的診斷指標(biāo)，臨床上應(yīng)注意區(qū)分。

3.2 25-(OH)D3升高的病理意義及其對(duì)CAL的預(yù)測(cè)價(jià)值

川崎病并發(fā)CAL的機(jī)制目前尚不清楚，而急性期25-(OH)D3升高的確切機(jī)制目前同樣不明確。由于川崎病患兒多種炎癥因子水平上升，目前普遍認(rèn)為炎癥反應(yīng)參與了CAL的病理生理過(guò)程，過(guò)度激活的免疫細(xì)胞(尤其是T細(xì)胞)起主導(dǎo)作用[9]。日常飲食及皮膚轉(zhuǎn)化是25-(OH)D3的主要來(lái)源，而25-(OH)D3是血液中1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3]前體化合物，其可影響內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的功能，體內(nèi)大部分組織均有1,25-(OH)2D3受體表達(dá)，其中免疫系統(tǒng)表達(dá)最為豐富[10]。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D3對(duì)川崎病患兒可起到抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[11]，而川崎病患兒T細(xì)胞1,25-(OH)2D3受體表達(dá)率高于呼吸道感染和健康兒童[12]。因此有學(xué)者發(fā)現(xiàn)1,25-(OH)2D3受體上升的CAL患兒炎癥反應(yīng)更加劇烈，而受體的上升很可能是25-(OH)D3水平增加的正向調(diào)節(jié)[13]。

3.3本研究中的不足之處

①本研究樣本量較少，結(jié)果代表性較差；②對(duì)25-(OH)D3的使用價(jià)值需要注意一點(diǎn)，我國(guó)為預(yù)防新生兒佝僂病和營(yíng)養(yǎng)不良，通常建議出生14d以后常規(guī)補(bǔ)充維生素D(通常不需要進(jìn)行維生素D水平的檢測(cè))，給藥劑量為1歲以內(nèi)口服500IU/d，而1歲以上為600IU/d直至18歲[14-15]，而且由于維生素制劑的廣泛商業(yè)化，絕大部分兒童存在過(guò)量攝取的現(xiàn)象，因此可能對(duì)體內(nèi)25-(OH)D3的正常值水平有較大影響，臨床上應(yīng)予重視；③由于樣本量偏少，無(wú)法對(duì)CAL病變程度和25-(OH)D3水平的相關(guān)性進(jìn)行量化，否則可強(qiáng)化25-(OH)D3對(duì)CAL的預(yù)測(cè)意義。

綜上所述，川崎病急性期血清25-(OH)D3水平對(duì)CAL的形成有重要的預(yù)測(cè)意義，但無(wú)法區(qū)分川崎病和健康兒童，確切的診斷價(jià)值有待后續(xù)大型臨床研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。