周玉玲 羅真春 劉 坤 姚勇剛

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

拯救膿毒癥指南為大多數(shù)膿毒癥休克患者的治療提供了一個指導(dǎo)方案［1］。及時的強效廣譜抗生素治療、感染源的控制、液體復(fù)蘇治療和血管活動藥物的合理使用仍然是治療的基石。然而，少數(shù)患者對這些措施沒有反應(yīng)，并出現(xiàn)持續(xù)低血壓，大劑量血管活性藥物維持血壓可出現(xiàn)進行性多器官功能衰竭從而病情急劇惡化發(fā)展成難治性休克［2］。大劑量的血管活性藥物長時間使用會增加患者的死亡率［3］。微循環(huán)障礙及缺血相關(guān)并發(fā)癥是導(dǎo)致患者預(yù)后極差的重要原因，因此我們需尋找一些臨床策略改善這一類患者的預(yù)后。既往研究表明，參附注射液能改善微循環(huán)，有助于抑制炎癥反應(yīng)，保護缺血心肌細胞［4］。此外，參附注射液還能增強心肌收縮力，改善冠脈循環(huán)，有助于血壓的升高和血流動力學(xué)的改善［5］。盡管缺乏大量基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持?jǐn)?shù)據(jù)，但臨床研究表明參附注射液在治療膿毒血癥及膿毒性休克方面具有自己獨特的效應(yīng)［6］，能顯著改善膿毒性休克患者的預(yù)后［7］。本臨床試驗旨在通過PiCCO監(jiān)測相關(guān)血流動力學(xué)指標(biāo)，觀察參附注射液對早期容量復(fù)蘇治療效果不佳的難治性膿毒性休克患者血流動力學(xué)的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Sepsis 3.0的標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，患者存在明確的感染部位，且序貫器官功能衰竭評分（SOFA）≥2分；根據(jù)拯救膿毒癥2016年指南給予早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）6 h后，患者仍持續(xù)低血壓（MAP＜65 mmHg），需要血管活性藥物維持血壓；且去甲腎上腺素劑量＞0.5μg/（kg·min）， 器官功能進行性惡化，需要有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，乳酸（Lac）持續(xù)＞4 mmol/L，急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評分≥14分；家屬簽署深靜脈穿刺及PiCCO監(jiān)測知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死者；晚期腫瘤者；臨終狀態(tài)者；嚴(yán)重顱腦損傷者；血液病患者；存在頸內(nèi)靜脈及股動脈穿刺置管禁忌證的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：入院時間＜24 h者；入院后5 d內(nèi)死亡者；穿刺失敗者。

1.2 臨床資料 收集本院2018年1月至12月難治性膿毒性休克患者14例，年齡50～80歲，平均（70.55±9.01）歲，其中男性9例，女性5例。疾病類型分別為復(fù)雜腹腔感染致膿毒性休克5例，嚴(yán)重肺部感染致膿毒性休克9例。采用隨機數(shù)字表法分成兩組：對照組和治療組，每組各7例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 所有入組的患者根據(jù)Sepsis 3.0明確膿毒血癥及膿毒性休克診斷后，立即按照2016年拯救膿毒癥治療指南進行液體復(fù)蘇、強效廣譜抗生素、血管活性藥物等EGDT治療6 h，若治療效果不佳，仍存在低血壓（MAP＜65 mmHg），去甲腎上腺素劑量＞0.5 μg/（kg·min），器官功能進行性惡化，需要有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，乳酸持續(xù)＞4 mmol/L等情況，則考慮難治性膿毒性休克，此時治療組加用參附注射液（雅安三九藥業(yè)有限公司）100 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，此后每日均給予1次參附注射液治療，而對照組加用等量的5%葡萄糖注射液，總共治療周期為5 d。其余的輔助治療兩組均相同。

1.4 觀察項目 PiCCO監(jiān)測指標(biāo)及其他指標(biāo)：心指數(shù)（CI）、每搏量指數(shù)（SVI）、全心舒張末期容積指數(shù)（GEDI）、 血管外肺水指數(shù) （ELWI）、 全心射血分?jǐn)?shù)（GEF）、平均動脈壓（MAP）等各項指標(biāo)的動態(tài)變化結(jié)果，統(tǒng)計呼吸機輔助通氣時間、血管活性藥物使用劑量及時間、乳酸（Lac）水平的差異。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，樣本之間均數(shù)的比較采用單因素方差分析（One-Way）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組早期EGDT液體復(fù)蘇后（6 h）相關(guān)指標(biāo)的比較 見表2， 表3。 兩組 PiCCO監(jiān)測指標(biāo) CI、GEDI、ELWI、GEF、MAP、SVRI等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），在等量的液體復(fù)蘇后，兩組的中心靜脈壓（CVP）、Lac及去甲腎上腺素劑量等差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組PiCCO監(jiān)測指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組PiCCO監(jiān)測指標(biāo)比較（±s）

組 別 時間CI［L/（min·m2）］GEDI（mL/m2）ELWI（mL/kg）GEF（%）MAP（mmHg）SVRI（dyn·s·m2/cm5）治療組 0 h（n＝7） 6 h對照組 0 h 1.88±.059 519.56±99.26 6.57±2.01 1.71±0.81 528.47±132.21 6.87±1.39 1.79±0.68 525.23±89.26 6.81±1.21 20.99±2.98 21.68±3.65 22.01±5.32 57.69±4.23 890.99±110.25 59.91±3.47 900.25±97.36 55.39±3.12 902.68±88.56（n＝7） 6 h 1.81±0.96 530.34±120.69 7.19±2.36 21.26±3.69 58.21±6.01 912.89±102.47

表3 兩組EGDT治療6 h后相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組EGDT治療6 h后相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

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2.3 兩組參附注射液治療后相關(guān)指標(biāo)的比較 見表4，表5。 PiCCO監(jiān)測指標(biāo)提示在治療組加用參附注射液治療后第1日，各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）， 但治療 3 d 時， 治療組 CI、GEDI、ELWI、GEF、MAP、SVRI等指標(biāo)均較對照組有改善（P＜0.05）；監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，在參附注射液治療3 d后，治療組CVP有所上升，乳酸基本恢復(fù)正常，血管活性藥物劑量（去甲腎上腺素）明顯減少，每日液體量也逐漸減少（P＜0.05）。

表4 兩組在參附注射液治療后PiCCO指標(biāo)的比較（±s）

表4 兩組在參附注射液治療后PiCCO指標(biāo)的比較（±s）

與對照組同時間點比較，△P＜0.05。下同

MAP（mmHg）組 別 時間CI［L/（min·m2）］GEDI（mL/m2）SVRI（dyn·s·m2/cm5）67.61±4.01 1 190.13±101.24 70.11±3.47 1 310.24±67.16△72.36±2.16△ 1 350.69±68.33△對照組 1 d 1.96±0.48 585.12±65.29 7.81±1.11 22.01±5.32 65.38±3.42 1 102.66±102.51（n＝7） 3 d 2.15±0.86 660.69±23.1910.10±2.16 21.26±3.69 68.22±3.11 1 212.81±110.42 5 d 2.06±0.23 690.21±37.6115.23±3.65 19.23±1.97 66.58±4.21 1 162±53.26治療組 1 d（n＝7） 3 d 5 d ELWI（mL/kg）2.11±0.89 604.78±39.16 7.51±2.61 2.61±0.36△ 725.66±42.21△ 5.84±1.13△2.91±0.21△ 755.32±25.35△ 5.24±1.69△GEF（%）24.99±2.18 26.68±1.45△27.59±2.99△

表5 兩組加用參附注射液治療后相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表5 兩組加用參附注射液治療后相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

每日液體量（mL）3 423.59±49.68△2 512.26±102.96△2 401.36±140.68△對照組 1 d 6.37±2.14 4.06±0.89 6.89±0.98 5 012.66±113.91（n＝7） 3 d 7.57±1.93 2.06±0.63 5.12±0.55 3 601.23±201.46 5 d 8.37±2.22 2.0±0.29 3.12±0.69 3 415.67±153.48組 別 時間治療組 1 d（n＝7） 3 d 5 d CVP（mmHg） Lac（mmol/L） 去甲腎上腺素［μg/（kg·min）］7.69±1.61 2.25±1.06 5.92±1.11 9.45±1.12* 1.12±0.23△ 2.12±0.61△10.63±1.27△ 0.96±0.14△ 0△

2.4 兩組療效比較 治療組機械通氣時間為（98.12±15.46） h，短于對照組的（115.36±10.93） h（P＜0.05）；結(jié)合表4的結(jié)果，治療組患者在第5日基本不再使用血管活性藥物，血管活性藥物使用的劑量及時間也顯著減少（P＜0.05）。

3 討 論

目前，研究者們把難治性膿毒性休克定義為在膿毒血癥發(fā)生過程中，經(jīng)積極抗感染、液體復(fù)蘇、控制感染源后仍持續(xù)低血壓，并伴有器官功能障礙，需要大劑量的血管活性藥物維持血壓，通常大于 0.5 μg/（kg·min）去甲腎上腺素或同等量的其他血管活性藥物［2］。難治性膿毒性休克的死亡率可高達60%。此外，若血壓持續(xù)偏低，使用血管活性藥物劑量大于 1 μg/（kg·min）去甲腎上腺素的患者，提示膿毒血癥仍在惡化，據(jù)報告死亡率更是高達 80%～90%［3，8］。難治性膿毒性休克的治療仍極具挑戰(zhàn)性。但目前仍有一些簡單易行的方法對難治性膿毒性休克有一定益處，比如：維持體內(nèi)白蛋白水平＞30 g/L可降低膿毒性休克患者死亡率［9］，小劑量激素的使用可縮短嚴(yán)重膿毒性休克的時間和重癥醫(yī)學(xué)科住院時間［10］，將難治性膿毒性休克患者的目標(biāo)血壓降到50～55 mmHg以便減少血管活性藥物的劑量可使患者獲益［11-12］；大劑量的維生素C及B1的使用可改善膿毒性休克患者的器官功能衰竭進而降低死亡率［13］；左西孟旦對膿毒性心肌病具有保護作用從而使該類患者獲益［14］，還包括腎臟替代治療及體外支持治療［15］等均提示對膿毒性休克有益處，上述的干預(yù)措施已被證明具有生物學(xué)上的合理性，但缺乏確鑿的證據(jù)。許多在難治性膿毒性休克方面仍未得到研究。

本研究在基礎(chǔ)治療上加用參附注射液，利用PiCCO及其他指標(biāo)觀察參附注射液在難治性膿毒性休克患者中的治療作用。發(fā)現(xiàn)參附注射液治療后第1天并未顯著改善患者的各項指標(biāo)，說明在難治性膿毒性休克患者的治療過程中，其救治的難度加大，治療時間較一般膿毒血癥長，療效欠佳。但治療3 d時，治療組CI、GEDI、ELWI、GEF、SVRI等指標(biāo)均較對照組有改善，同樣，治療組CVP有所上升，Lac基本恢復(fù)正常，盡管MAP無明顯的改變，但第3天治療組的血管活性藥物劑量（去甲腎上腺素）明顯減少，每日液體量也逐漸減少，提示參附注射液可在一定程度上改善難治性膿毒性休克患者的器官功能，且降低血管活性藥物的劑量。治療第5日，治療組基本停用血管活性藥物，乳酸基本恢復(fù)至正常水平，但對照組仍在繼續(xù)使用血管活性藥物，盡管藥物的劑量在逐漸降低，但血管活性藥物使用劑量及時間延長，存在增加患者死亡率的風(fēng)險［16］。兩組患者在使用呼吸機輔助通氣的時間上相比，治療組的呼吸機使用時間較對照組有所降低，有益于患者死亡率的降低。本研究樣本量較少，筆者將繼續(xù)擴大樣本量，進一步證實參附注射液的療效。

本研究通過參附注射液治療5 d后監(jiān)測PiCCO及相關(guān)指標(biāo)，初步認為參附注射液可能對難治性膿毒性休克具有一定的輔助治療效果，針對這一類死亡率很高的危重患者提供了一種實現(xiàn)血流動力學(xué)穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)器官功能的逐步惡化的治療策略。