歐陽慧子，何 俊

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；3.天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地，天津 301617）

淫羊藿（Epimedium davidii Franch）為中國傳統(tǒng)的補益中藥，始載于《神農本草經》，有補腎陽，強筋骨，祛風濕的功效[1-2]。研究表明淫羊藿具有防治骨質疏松、抗抑郁、抗哮喘以及抗老年癡呆等功效[3-10]。淫羊藿成分復雜，見圖1。其成分變化將直接影響體內過程，進而影響臨床藥效。筆者以整理淫羊藿各化學成分分析及藥代動力學研究為切入點，對飲片化學成分與品種、產地、部位、加工炮制關聯(lián)性研究及近年來相關藥代動力學研究進行回顧，為開發(fā)淫羊藿新的藥物制劑及臨床用藥提供依據(jù)。

1淫羊藿有效成分分析研究

中國淫羊藿資源豐富且分布廣泛。全國有淫羊藿屬植物43種，除了《中華人民共和國藥典》收載的小檗科植物淫羊藿（EpimediumbrevicornuMaxim.）、箭葉淫羊藿[Epimedium sagittatum（Sieb.et Zucc.）Maxim.]、柔毛淫羊藿（Epimedium pubescens Maxim.）及朝鮮淫羊藿（Epimedium koreanum Nakai）以外，已形成商品流通的藥材品種有十余種[11]，主要分布在四川、重慶、貴州及東北各省區(qū)，其他南方各省區(qū)也有少量分布[12]。此外，淫羊藿的采收部位、采收時間及加工炮制亦等因素影響著藥材質量的穩(wěn)定性和有效性。因此，淫羊藿有效成分的定量研究主要集中于產地、植物基源、不同藥用部位及加工炮制的相關方面見表1-4。

1.1 分析手段 縱觀近年來淫羊藿分析測定方法的研究報道，UV分光光度法適于測定總黃酮類成分；高效液相色譜法（HPLC）適于用作淫羊藿及淫羊藿相關產品中黃酮類、酚酸類及生物堿成分質量控制方法的建立；超高效液相色譜法（UPLC）的應用，既可節(jié)約淫羊藿的分析時間、對降低試劑消耗量；高效液相色譜與譜聯(lián)用技術（LC-MS/MS）的發(fā)展在淫羊藿含量測定研究方面發(fā)揮著巨大的作用，尤其對組分復雜、化學結構相近、難分離的淫羊藿成分分析具有重要的意義[13-14]。

1.2 指標成分 淫羊藿有效成分含量研究主要集中于黃酮類成分，如淫羊藿苷、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿次苷Ⅰ、寶藿苷Ⅰ和寶藿苷Ⅱ等，酚酸類及生物堿類成分亦可見少量報道，且研究思路從關注一種指標成分到同時測定十幾種，再升級為由十幾種指標成分歸納出最終質控成分[15]。此外，“一測多評”技術，建立淫羊藿多指標成分控制的方法，開展藥材-飲片-中成藥整體的質量評價，以滿足其復雜成分的質量控制需求[16]。

圖1 淫羊藿中代表性化學成分結構

1.3 產地 淫羊藿有效成分在植株體內存在相互轉化關系，影響其轉化的關鍵酶基因對光、熱、溫度等生態(tài)因素較為敏感，因此，產地氣候環(huán)境的不同造成有效成分的差異，從而造成其臨床療效的差異。從表1中可以看出四川、甘肅產的淫羊藿藥材中幾種黃酮類成分的含量普遍較高[17-22]，本課題組發(fā)現(xiàn)見圖2。不同產地的淫羊藿藥材中槲皮素、隱綠原酸、朝藿定B、箭藿苷A、綠原酸、箭藿苷B存在較大差異。

1.4 品種 不同品種的淫羊藿中有效成分（如：隱綠原酸、朝藿定C、綠原酸、淫羊藿苷、木蘭花堿、朝藿定A、新綠原酸和寶藿苷I）含量差異較大，見圖3，部分淫羊藿品種市場上常常相互混雜，因此區(qū)分不同品種淫羊藿的有效成分差異，對淫羊藿藥材的質量評價具有重要意義[23-25]。同時，中國的淫羊藿品種有40多種，但《中華人民共和國藥典》僅收錄5種，因此根據(jù)淫羊藿有效成分-品種的相關性進行細化研究，從而擴大淫羊藿的藥源。

表1 藥材淫羊藿質量控制分析研究匯總

1.5 藥用部位 淫羊藿不同生長部位的有效成分含量也存在很大差異，如淫羊藿苷及總黃酮含量趨勢為葉＞地上部分＞全草＞根＞莖，多糖含量趨勢為根＞葉＞莖和葉柄，朝鮮淫羊藿中各部位中根莖中木蘭花堿含量最高[26-28]。此外，從主要成分的構成和相對含量來看，葉與莖相似，而地下部分卻極不相同，這些情況會造成臨床藥效上的差異。由此，明確不同部位有效成分的分布規(guī)律，可促進淫羊藿藥用部位的合理利用，進而提高淫羊藿資源利用度。

1.6 炮制加工 淫羊藿中很多黃酮苷類成分具有相同的母核，在結構上僅有糖基的連接位置、種類及數(shù)目的差異，其有效成分受加工炮制的影響較大，大部分淫羊藿經炮制后淫羊藿苷、寶藿苷Ⅰ的含量增加，而朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C的含量減少，并且炮制加工的工藝、溫度、輔料均能影響其含量變化[29-32]。如圖4所示，本課題組研究發(fā)現(xiàn)飲片炮制前后淫羊藿次苷Ⅰ、寶藿苷Ⅱ、箭藿苷B和箭藿苷A含量差異較大。通過研究淫羊藿飲片炮制過程中化學物質的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)尤其是黃酮類有效成分轉化規(guī)律及明確其轉化來源，對闡明淫羊藿飲片炮制的科學內涵具有重要意義[33-34]；細化不同炮制品的淫羊藿的質量控制標準，揭示其不同炮制品的成分差別與功效差別相關性，可為淫羊藿炮制品質量及臨床合理使用提供理論依據(jù)。

圖2 不同產地的淫羊藿PLS-DA分析VIP值圖

圖3 不同品種的淫羊藿PLS-DA分析VIP值圖

圖4 炮制前后淫羊藿PLS-DA分析VIP值圖

2 淫羊藿有效成分體內含量測定研究

近年來，淫羊藿有效成分的體內藥代動力學過程日漸成為熱點，筆者對近年來淫羊藿有效成分體藥代動力學研究進行總結歸納，見表6。

表2 不同產地及生長年限的淫羊藿的研究

表3 不同品種及藥用部位淫羊藿的研究

在淫羊藿類化合物生物樣本檢測方法中，使用較多的為HPLC法和LC-MS/MS法。HPLC法具有儀器使用及維護簡單，成本低等優(yōu)點，但存在著檢測方法靈敏度不高等缺點，LC-MS/MS法由于靈敏度高選擇性強，應用日益廣泛。除了傳統(tǒng)的液液萃取法、蛋白沉淀法，新興的移液器尖端固相萃取技術也應用到淫羊藿生物樣品處理過程中。

在淫羊藿體內藥動研究中，指標成分多為單一或多個朝藿定A、B、C及淫羊藿苷等黃酮類成分[35]，其他黃酮類成分（如寶藿苷Ⅱ、箭藿苷A、箭藿苷B）、酚酸類及生物堿類等成分亦有少量報道，目前可同時檢測體內有效成分多達十幾種[36]。已開展的體內研究中，多以大鼠為實驗對象，以犬或人作為研究對象的報道較少，并且研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿成分吸收代謝等動力學過程可能存在種屬差異[37]。大多數(shù)研究表明朝藿定A、B、C及淫羊藿苷具有吸收快、峰濃度高、消除中速等動力學特點，其中朝藿定C相對其他3種化合物來說吸收和消除最慢。部分研究也發(fā)現(xiàn)[35-37]，淫羊藿苷在人體內未檢測到原型，但在大鼠和犬體內可以檢測得到，在大鼠體內的藥物吸收程度略高于Beagle犬。淫羊藿總黃酮類成分藥代動力學特點與單個黃酮成分有所差異，總黃酮組大鼠淫羊藿苷及淫羊藿次苷Ⅱ血藥濃度均低于單個黃酮成分組[38]。

在組方配伍對淫羊藿黃酮類藥物動力學參數(shù)影響的研究中，結果二仙湯中黃酮類成分吸收程度低于黃酮類提取物給藥，具有統(tǒng)計學差異[39]。在疾病對淫羊藿藥物動力學影響的研究中，9種黃酮類成分的藥-時曲線均呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，骨質疏松會對淫羊藿總黃酮提取物在大鼠體內產生吸收速率明顯減慢，吸收程度顯著降低的影響[40]。

表4 藥材淫羊藿炮制加工的研究

在炮制對淫羊藿黃酮類藥動學參數(shù)影響的研究中，炙淫羊藿中的淫羊藿苷在大鼠體內的吸收量有所提高，炮制可提高淫羊藿苷的生物利用度[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)3種規(guī)格淫羊藿炮制品中，以寶藿苷Ⅰ為檢測指標，達峰濃度（Cmax）、藥時曲線下面積（AUC）等藥動學參數(shù)大小為油炙品＞加熱品＞生品，推測羊脂油能促進淫羊藿提取物中寶藿苷I的口服吸收[42]。

在淫羊藿非口服給藥的藥代動力學研究中，大鼠肌肉注射給予喘可治注射液（由中藥淫羊藿和巴戟天配伍組成）后，4種淫羊藿黃酮成分（朝藿定A、B、C及淫羊藿苷）血藥濃度迅速升高，在10～15 min左右達峰，隨后很快消除，除朝藿定C外其他化合物血藥濃度均維持在較低水平[43]；大鼠腹腔注射10 mg/kg淫羊藿素，淫羊藿素在大鼠體內迅速代謝成葡萄糖醛酸Ⅱ相代謝物（即淫羊藿素葡萄糖醛酸代謝物），并且在2 h其代謝產物達到最大濃度[44]。在藥物相互作用研究中，學者發(fā)現(xiàn)淫羊藿對達泊西汀在大鼠體內的藥動力學過程未造成影響[45]。傳統(tǒng)的液液萃取、沉淀蛋白樣品處理；但淫羊藿可顯著降低西地那非的血藥濃度及生物利用度，故提示臨床上應避免淫羊藿相關制劑和西地那非的聯(lián)合使用[46]。

續(xù)表

3 結語與展望

近年來，淫羊藿在治療生殖系統(tǒng)疾病、乳腺疾病和骨質疏松癥等方面均取得了較好的臨床療效[47]，淫羊藿化學成分分析及藥代動力學研究已成為國內外研究的焦點。因此，尋找合適的分析方法是解決目前淫羊藿質量控制問題的前提，其次對不同品種、不同產地、不同采收期和不同加工炮制方法的淫羊藿進行系統(tǒng)性的研究，進而提供高效精準的淫羊藿質控手段。此外，淫羊藿的重金屬及農藥殘留的研究少有報道，應考慮研究并建立相關評價標準，為栽培基地的選擇及栽培過程把控提供依據(jù)。

在體內藥動學研究中，淫羊藿中有效成分并非以原型進入人血液中發(fā)揮作用，因此應積極尋找適宜的指標性成分并開展相關的藥動學研究。組方配伍、藥物相互作用及機體病理狀態(tài)均對其指標性成分的藥動力學參數(shù)具有顯著影響。淫羊藿提取物對CYP450代謝酶有調節(jié)作用[48]，但盡管已有淫羊藿中西藥相互作用的報道，然而相互作用對淫羊藿的藥動學影響尚未報道，相互作用是否因改變腸道菌群、轉運蛋白或P450代謝酶等機制所致尚有待考證。

筆者系統(tǒng)綜述了淫羊藿的化學成分分析及藥代動力學研究，整體把握產地品種-種植采收-加工炮制-組方配伍-體內過程的影響因素，對淫羊藿質量控制、合理用藥以及新藥開發(fā)有著重要的意義。