呂海珍，呂 云，周 榮，柏華英

(1.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系,山西 大同037009;2.山西大同大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,山西 大同037002;3.大同煤礦集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科,山西 大同037002;4.大同市第五人民醫(yī)院,山西 大同037006;5.大同煤礦集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院 心內(nèi)科,山西 大同037002)

慢性心力衰竭(Chronic heart failure,CHF)是由于心室存在結(jié)構(gòu)性和(或)功能性心臟疾病從而導(dǎo)致心功能不全，且心室長(zhǎng)時(shí)間承受壓力負(fù)荷以致心力衰竭呈現(xiàn)出持續(xù)穩(wěn)定存在的狀態(tài)[1]。CHF是多種心臟病發(fā)展的嚴(yán)重階段，屬于臨床危重病癥，存在發(fā)病率高和死亡率高的特點(diǎn)，是冠心病、肺心病、高心病等多種心血管疾病患者的主要死亡原因[2,3]。我國(guó)CHF患者發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，且發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)顯著上升[4]。CHF的發(fā)病機(jī)制是由多種病理學(xué)和生理學(xué)機(jī)制共同參與形成的，目前關(guān)于CHF診斷主要采用B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)和N末端B型腦鈉肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)，特別是NT-proBNP在CHF患者診斷中有較廣泛的應(yīng)用[5,6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清可溶性基質(zhì)裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2,sST2)表達(dá)水平與心功能不全、心肌梗死和心衰患者預(yù)后密切相關(guān)，有研究采用NT-proBNP聯(lián)合sST2方法提高CHF患者診斷率[7]。同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，與多種心腦血管疾病的發(fā)生存在相關(guān)關(guān)系，HCY也被用于心腦血管疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估[8]。本研究通過(guò)研究CHF患者血清HCY、sST2和NT-proBNP的表達(dá)水平，分析其對(duì)CHF患者的診斷以及CHF患者心功能評(píng)價(jià)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年06月01日-2018年05月31日在大同煤礦集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的慢性心力衰竭患者128例，其中男性患者73例，女性患者55例，平均年齡61.41± 13.23歲，按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)后心功能Ⅱ級(jí)患者44例，心功能Ⅲ級(jí)患者53例，心功能Ⅳ級(jí)患者31例。選取同期在我院門(mén)診體檢正常的135例作為正常對(duì)照組，其血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心臟彩色B超、胸片等檢查均沒(méi)有異常，其中男性77例，女性58例，平均年齡60.72± 14.56歲。以上患者均符合本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)。本研究征得大同煤礦集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查并通過(guò)，所有研究對(duì)象均被告知且簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)心血管病學(xué)分會(huì)關(guān)于CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有急性心肌梗死疾病的患者；(2)患有嚴(yán)重肝功能疾病的患者；(3)患有纖維增生性疾病的患者；(4)有全身系統(tǒng)性疾病的患者如糖尿病、惡性腫瘤、肝炎等；(5)患有自身免疫性疾病如HIV等；(6)排除影響HCY、sST2及NT-proBNP化驗(yàn)結(jié)果的合并癥患者。

1.3 研究方法

1.3.1心功能分級(jí)

在我院住院治療的CHF患者心功能分級(jí)按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。心功能Ⅰ級(jí)：患者在日常活動(dòng)中沒(méi)有限制，即患者在一般體力活動(dòng)下不會(huì)有心悸、氣喘、心絞痛以及過(guò)度疲勞狀況的發(fā)生；心功能Ⅱ級(jí)：患者在體力活動(dòng)中受到輕度限制，患者在休息時(shí)沒(méi)有自覺(jué)癥狀，在一般體力活動(dòng)下可以出現(xiàn)心悸、氣喘、心絞痛以及過(guò)度疲勞狀況的發(fā)生；心功能Ⅲ級(jí)：患者體力活動(dòng)中受到明顯限制，患者休息時(shí)沒(méi)有癥狀產(chǎn)生，但在小于一般體力活動(dòng)下出現(xiàn)心悸、氣喘、心絞痛以及過(guò)度疲勞狀況的發(fā)生；心功能Ⅳ級(jí)：患者不能從事任何的體力活動(dòng)，患者即使在休息狀態(tài)下也會(huì)有心衰癥狀出現(xiàn)，在體力活動(dòng)后心衰癥狀加重。

1.3.2血液采集

本研究對(duì)象在住院次日清晨空腹時(shí)取靜脈血液20 ml，并分別放置于兩管中，每管10 ml。其中10 ml血液加入血液促凝劑后，在4 ℃和3 500 rpm條件下離心10 min，收集上層血清；另外10 ml血液加入血液抗凝劑。本研究收集的血液樣本如不及時(shí)檢測(cè)，將血液樣本放置在-80 ℃冰箱中保存，并避免反復(fù)凍融。

1.3.3試劑及檢測(cè)方法

sST2檢測(cè)采用上海酶聯(lián)生物研究所生產(chǎn)的人可溶性ST2酶聯(lián)免疫分析試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。NT-proBNP檢測(cè)由瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Cobas E411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行檢測(cè)，NT-proBNP檢測(cè)試劑盒購(gòu)于羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。同型半胱氨酸(HCY)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)，以及尿酸(UA)等生化指標(biāo)由我院檢驗(yàn)科實(shí)驗(yàn)室購(gòu)置的日本日立公司生產(chǎn)的7600全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本資料比較

正常對(duì)照組與心功能Ⅱ級(jí)組、心功能Ⅲ級(jí)組和心功能Ⅳ級(jí)組患者在性別、年齡、心率、BMI、BUN、ALT、UA、TG、Cr、HDLC和LDLC等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各組研究對(duì)象基本資料比較

2.2 研究對(duì)象HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平比較

心功能Ⅱ級(jí)組、心功能Ⅲ級(jí)組和心功能Ⅳ級(jí)組患者HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平均高于正常對(duì)照組，且隨著心功能分級(jí)嚴(yán)重程度的增加，HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平顯著增加，以上結(jié)果差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 各組研究對(duì)象HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平比較

注：a代表與正常對(duì)照組相比P<0.05，b代表與心功能Ⅱ級(jí)組相比P<0.05，c代表與心功能Ⅲ級(jí)組相比P<0.05；HCY：同型半胱氨酸；sST2：血清可溶性基質(zhì)裂解素2；NT-proBNP：N末端B型腦鈉肽

2.3 研究對(duì)象HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平與基本資料的相關(guān)性分析

對(duì)研究對(duì)象HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平與基本資料進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平與心功能分級(jí)(NYHA分級(jí)) 呈正相關(guān)(P<0.05)；與性別、年齡、心率、BMI、BUN、ALT、UA、TG、Cr、HDLC和LDLC無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平與基本資料的相關(guān)性分析結(jié)果

2.4 HCY、sST2和NT-proBNP對(duì)CHF的診斷價(jià)值

ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示，患者血清HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平對(duì)CHF具有良好的診斷價(jià)值，其ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.803(95% CI：0.746-0.895)、0.785(95% CI：0.773-0.902)和0.876(95% CI：0.822-0.926)；以上三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)CHF聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，ROC曲線(xiàn)下面積為0.912(95% CI：0.851-0.949)，結(jié)果表明HCY、sST2和NT-proBNP三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可以提高對(duì)CHF的診斷價(jià)值。結(jié)果見(jiàn)圖1和表4。

圖1 ROC曲線(xiàn)分析HCY、sST2和NT-proBNP對(duì)CHF的診斷價(jià)值

表4 HCY、sST2和NT-proBNP對(duì)CHF的診斷價(jià)值

3 討論

隨著科技的進(jìn)步及醫(yī)學(xué)的發(fā)展，治療CHF的方法和醫(yī)療設(shè)備也在持續(xù)更新，但CHF患者的發(fā)病死亡率目前并沒(méi)有降低[10]。CHF作為臨床危重病癥，其患者存在發(fā)病率高和死亡率高的特點(diǎn)，目前仍然是冠心病、肺心病、高心病等多種心血管疾病患者主要的臨床死亡原因[2,3]。因此，提高改進(jìn)CHF診斷方法，提早發(fā)現(xiàn)預(yù)防以延緩CHF發(fā)病進(jìn)程顯得非常必要。

目前在CHF診斷過(guò)程中用到最多的診斷標(biāo)志物是BNP和NT-proBNP。但相比于BNP而言，NT-proBNP在人血液中的濃度較為穩(wěn)定，其半衰期也更長(zhǎng)，個(gè)體變異性更小，綜合來(lái)說(shuō)NT-proBNP的檢測(cè)精度要優(yōu)于BNP[11]。Pan Y的研究結(jié)果顯示NT-proBNP對(duì)CHF診斷中的ROC曲線(xiàn)下面積為0.924(95% CI：0.901-0.974)，敏感性和特異性分別為91.4%和73.3%，結(jié)果表明NT-proBNP對(duì)CHF具有良好的診斷效果，但是其特異性較差[4]。趙玉清在研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)NT-proBNP對(duì)CHF診斷中的ROC曲線(xiàn)下面積為0.843(95% CI：0.705-0.969)，對(duì)CHF診斷效果中等[12]。本研究中NT-proBNP對(duì)CHF診斷中ROC曲線(xiàn)下面積為0.876(95% CI：0.822-0.926)，診斷效果中等，特性較差，為76.5%，研究結(jié)果與上述結(jié)果相近。NT-proBNP對(duì)CHF雖然具有良好的診斷效果，但是人體血液中NT-proBNP表達(dá)水平可能會(huì)受到年齡、肥胖、腎功能以及左心室肥厚等影響，在臨床診斷中可能導(dǎo)致假陽(yáng)性、假陰性結(jié)果，以至于影響臨床診斷[13]。

sST2是白細(xì)胞介素-1的受體家族成員，在本研究中sST2在血液中表達(dá)水平隨著CHF患者心功能分級(jí)的增加而升高，在Spearman相關(guān)分析結(jié)果中顯示，sST2表達(dá)水平與CHF患者心功能分級(jí)呈相關(guān)關(guān)系，本研究結(jié)果與Jin X L研究結(jié)果一致[6]。本研究sST2對(duì)CHF診斷中ROC曲線(xiàn)下面積為0.785(95% CI：0.773-0.902)，診斷效果中等，低于NT-proBNP對(duì)CHF診斷效果。Jin X L在研究中顯示，sST2對(duì)CHF診斷中ROC曲線(xiàn)下面積為0.942(95% CI：0.917-0.966)，結(jié)果高于本研究[6]。邸玉青的研究結(jié)果顯示sST2對(duì)CHF診斷中ROC曲線(xiàn)下面積為0.775[14]，結(jié)果與本研究相近。sST2對(duì)CHF診斷效果要低于NT-proBNP，但是NT-proBNP受到年齡、肥胖、腎功能以及左心室肥厚等影響，而sST2穩(wěn)定性高，變異度小[14]。雖然單獨(dú)采用sST2難以對(duì)CHF達(dá)到優(yōu)良診斷效果，但是采用sST2聯(lián)合NT-proBNP的方法可以有效提高對(duì)CHF的診斷率。Jin X L采用sST2聯(lián)合NT-proBNP方法對(duì)CHF診斷中ROC曲線(xiàn)下面積為0.968[6]。邸玉青采用sST2聯(lián)合NT-proBNP方法ROC曲線(xiàn)結(jié)果為為0.926[14]。以上研究結(jié)果顯示，sST2聯(lián)合NT-proBNP可以有效提高對(duì)CHF診斷效果。

HCY是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，與多種心腦血管疾病的發(fā)生存在相關(guān)關(guān)系[8]。在本研究中HCY表達(dá)水平隨著CHF患者心功能分級(jí)的加重而呈增高趨勢(shì)，Spearman相關(guān)性分析結(jié)果表明HCY表達(dá)水平與心功能分級(jí)呈正相關(guān)關(guān)系。王紫晨研究結(jié)果顯示血清HCY表達(dá)水平隨著NYHA分級(jí)增高呈上升趨勢(shì)[15]，與本研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)HCY是CHF早期診斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，滕艷春研究發(fā)現(xiàn)HCY對(duì)CHF早期診斷中ROC曲線(xiàn)下面積為0.931，靈敏度和特異度分別為89.2%和87.9%，結(jié)果顯示HCY對(duì)早期CHF有優(yōu)良的診斷效果[16]。在本研究中，HCY對(duì)CHF診斷效果低于NT-proBNP，高于sST2。有研究指出，HCY在早期CHF患者中表達(dá)水平變化更為靈敏，而HCY可以輔助NT-proBNP進(jìn)行CHF診斷，同時(shí)HCY與CHF心功能分級(jí)呈相關(guān)關(guān)系，可以用于評(píng)價(jià)患者心功能狀態(tài)[17]。

血清HCY、sST2和NT-proBNP表達(dá)水平隨著CHF患者心功能分級(jí)的加重而呈上升趨勢(shì)；血清HCY、sST2和NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CHF診斷具有良好的臨床價(jià)值。