褚 濤

(江蘇省南京師范大學(xué)附屬中學(xué)新城初級(jí)中學(xué) 南京 210019)

1 “O藥”“K藥”是目前主流的免疫負(fù)調(diào)控相關(guān)的抗體治療藥物

電影《我不是藥神》讓大家認(rèn)識(shí)了神藥“格列衛(wèi)”，其實(shí)現(xiàn)實(shí)生活中“藥神”們代購(gòu)的“神藥”還有很多，其中就包括各種免疫治療藥物： 俗稱的“O藥”“K藥”。

“O藥”： 2018年6月15日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)歐狄沃(Opdivo)單抗注射液注冊(cè)申請(qǐng)，用于非小細(xì)胞肺癌的治療。此藥從提交上市申請(qǐng)到獲批上市僅用了短短的7個(gè)月。

“K藥”： 2018年7月20日，另一種免疫治療藥物可瑞達(dá)(Keytruda)進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)也被批準(zhǔn)，該藥物曾因治好美國(guó)前總統(tǒng)卡特的黑色素瘤而聞名。

至此，“O藥”“K藥”成為目前主流的免疫負(fù)調(diào)控相關(guān)的治療藥物。

2 2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予免疫負(fù)調(diào)控機(jī)制的研究

2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主為美國(guó)科學(xué)艾利森和日本科學(xué)家本庶佑，他們發(fā)現(xiàn)了抑制免疫負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，研發(fā)了新的癌癥治療方法，從而開創(chuàng)了癌癥的新的療法。那么“O藥”“K藥”跟諾貝爾獎(jiǎng)之間的關(guān)系到底是怎樣呢?這得從癌癥的治療方法的三次革命說(shuō)起。

3 腫瘤治療方法經(jīng)歷了三次革命

3.1 第一次革命： 手術(shù)、化療、放療 手術(shù)就是切掉已經(jīng)感染癌細(xì)胞的壞組織?；熅褪侨碇委煟?用化學(xué)藥物追殺全身的癌細(xì)胞,抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散。放療就是局部治療： 用高能量射線集中攻擊病灶區(qū),殺死癌細(xì)胞,縮小腫瘤。三種方法已成為臨床上主流的治療方法。為延長(zhǎng)癌癥患者的生存時(shí)間和提高晚期生活質(zhì)量作出了重要的貢獻(xiàn)。但在大多數(shù)情況下，療效并不理想[1]。

3.2 第二次革命： 靶向療法 20世紀(jì)六七十年代，當(dāng)人類發(fā)現(xiàn)癌癥是“基因突變”導(dǎo)致之后，科學(xué)家開始探索專門通過(guò)特定的藥物來(lái)抑制癌基因。這就是我們現(xiàn)在說(shuō)的第二次革命： 靶向療法。這些藥物可以選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞。像我們?nèi)粘Ｂ犝f(shuō)的伊瑪替尼、索拉非尼等都屬于這種類型的藥物。

靶向藥物雖然治療效果好，但由于不具有治療“廣譜性”，仍然具有很大的局限性。它只能針對(duì)某一類型的癌癥，甚至只有某些特定的突變，所以很多患者可能沒(méi)有選擇正確的藥物，療效不理想。

3.3 第三次革命： 免疫療法 免疫療法的目標(biāo)是免疫細(xì)胞，通過(guò)激活人體自身的免疫細(xì)胞來(lái)殺死癌細(xì)胞。癌癥細(xì)胞在一開始發(fā)展時(shí)會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除。但是某一天，一些癌癥細(xì)胞突變了，它能很好地偽裝自己，告訴免疫系統(tǒng)不要?dú)鼈儯谌梭w內(nèi)形成了癌癥，這就是免疫逃逸[2,3]。

T細(xì)胞是主要參與殺傷作用的免疫細(xì)胞，人體免疫系統(tǒng)在賦予其殺傷功能的同時(shí)，也準(zhǔn)備了一套以CTA-4、 PD-1/PD-L1等檢查點(diǎn)為核心的“剎車”負(fù)調(diào)控系統(tǒng)，以防止T細(xì)胞誤傷正常細(xì)胞。以PD-1/PD-L1蛋白為例，平時(shí)的功能是抑制作用、防止免疫細(xì)胞誤傷正常細(xì)胞。正常非腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1，免疫細(xì)胞表面表達(dá)PD-1，一旦它們結(jié)合，免疫細(xì)胞就知道對(duì)方是好細(xì)胞(圖1)。然而，癌細(xì)胞通過(guò)表達(dá)大量的PD-L1蛋白，它們與PD-1結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞攻擊自己。

圖1 免疫負(fù)調(diào)控示意圖

那怎么才能讓免疫細(xì)胞繼續(xù)追殺狡猾的癌細(xì)胞呢?能否通過(guò)把PD-1/PD-L1阻斷來(lái)達(dá)到效果呢?這就是科學(xué)家艾利森、本庶佑的諾貝爾獎(jiǎng)的工作。他們發(fā)現(xiàn)了CTLA-4、 PD-1和PD-L1的免疫負(fù)調(diào)控作用。在此基礎(chǔ)上利用免疫原性的單克隆抗體，阻斷PD-1/PD-L1兩者之間的作用，讓免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞繼續(xù)展開攻擊。這種PD-1類免疫負(fù)調(diào)控療法，最大好處就是屬于廣譜抗癌藥，對(duì)多種癌癥都能起到良好效果。例如，“O藥”對(duì)治療頭頸癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤和肝癌都有較好效果。這也是艾利森、本庶佑獲得諾獎(jiǎng)的主要原因所在。

4 腫瘤免疫負(fù)調(diào)節(jié)療法的研究歷程

4.1 艾利森： CTLA-4的研究歷程 艾利森發(fā)現(xiàn)，在小鼠中敲除CTLA-4基因，新生小鼠在出生幾周后，就因T細(xì)胞在多個(gè)器官?gòu)V泛活化而產(chǎn)生的“免疫風(fēng)暴”而死亡，說(shuō)明其有免疫抑制作用[4]。于是艾利森設(shè)計(jì)出抗CTLA-4分子的抗體，將其注射入患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，能與CTLA-4分子結(jié)合“關(guān)閉”CTLA-4的免疫抑制功能。結(jié)果小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞開始攻擊腫瘤。

2000年，生物技術(shù)Medarex公司按照艾利森的方法,篩選出了CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab，也被稱為“K藥”。“K藥”最終被開發(fā)并于2011年由美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，這是第一個(gè)批準(zhǔn)的腫瘤免疫抑制療法藥物。

4.2 本庶佑： PD1/PD-L1研究歷程 1992年，本庶佑的研究團(tuán)隊(duì)第一次在T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了PD-1分子。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，缺乏PD-1會(huì)造成小鼠體內(nèi)的免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)，攻擊自身細(xì)胞。事實(shí)上PD-1就相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的剎車系統(tǒng)[5]。隨后，本庶佑博士又與藥廠合作在美國(guó)及日本進(jìn)行針對(duì)PD1的新藥研發(fā)。2014年P(guān)D1阻斷藥物Opdivo在日本首先獲得批準(zhǔn)。這一新藥作為具有劃時(shí)代意義的“癌癥免疫抑制療法”備受世界矚目。該進(jìn)展同時(shí)也被Science評(píng)選為2013年的“年度突破”。

5 癌癥治療展望

科技發(fā)展到今天，我們和癌癥戰(zhàn)爭(zhēng)的目標(biāo)是什么?不是消滅癌癥，也不是治愈癌癥，而是把癌癥變成慢性病。我們真正的目標(biāo)是在癌癥發(fā)展的不同階段，用十八般武藝來(lái)跟癌癥做斗爭(zhēng)，有效地控制癌癥的進(jìn)展，有效地延長(zhǎng)患者生命，提高患者的生活質(zhì)量。