龐慧 縱振坤 付強(qiáng) 曹秋玫 郝林

腦卒中位居我國(guó)國(guó)民死因的首位，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致死率及致殘率高的特點(diǎn)，給社會(huì)、家庭以及患者帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。高血壓是腦卒中最主要的危險(xiǎn)因素，對(duì)于中國(guó)人群腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響顯著高于西方人群。另外，中國(guó)人群清晨及夜間血壓控制更差，食鹽攝入量和鹽敏感性程度也較西方人群更高[1]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平在10 μmol/L以上稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteine，HHcy），伴隨HHcy 的高血壓是導(dǎo)致我國(guó)腦卒中高發(fā)和持續(xù)發(fā)展的重要因素[2]。本研究主要探討高血壓合并腦卒中患者的血漿Hcy 水平與其他危險(xiǎn)因素對(duì)于卒中復(fù)發(fā)的影響，以及Hcy 與其他危險(xiǎn)因素之間的交互作用。通過(guò)對(duì)腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的識(shí)別與控制，從而有效預(yù)防高危人群的腦卒中復(fù)發(fā)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科和徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科自2012年5月至2013年12月收治的高血壓合并腦卒中患者1623 例，其中缺血性卒中1175 例、出血性卒中448 例。男性1021 例，女性602 例，年齡范圍22～85 歲，年齡（60.63±9.13）歲。

本組病例均符合2018年中國(guó)高血壓防治指南和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)發(fā)布的卒中一級(jí)預(yù)防指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）高血壓患者：包括既往有高血壓史，服用降壓藥物后血壓＜140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者，以及未使用降壓藥物，非同日3 次測(cè)量診室血壓，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg和/或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg 者；（2） 腦卒中患者：有明確的臨床癥狀并持續(xù)至少24 h，經(jīng)嚴(yán)格的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、X 線斷層掃描或核磁共振成像確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者罹患急慢性感染性疾病、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病等。

二、方法

1.基線資料采集：記錄患者的一般臨床特征包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、煙酒嗜好、血壓，以及既往病史包括冠心病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)（房顫）。所有患者均在入院24 h內(nèi)，清晨采集空腹外周靜脈血檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、Hcy。本研究采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血漿總Hcy，包括游離態(tài)與結(jié)合態(tài)的血漿Hcy。

2.隨訪資料采集：所有患者均接受隨訪，隨訪通過(guò)電話、門診、郵寄調(diào)查表或拜訪等方式完成，記錄患者的終點(diǎn)事件。本研究的終點(diǎn)事件為腦卒中的復(fù)發(fā)，根據(jù)是否存在腦卒中復(fù)發(fā)將患者分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求，并且該研究方案經(jīng)徐州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)。

3.觀察指標(biāo)：（1）分析隨訪期內(nèi)不同危險(xiǎn)因素腦卒中累積復(fù)發(fā)率的差異；（2）探索腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（3）評(píng)估Log（10）Hcy（Lg Hcy）與其他危險(xiǎn)因素之間的交互作用對(duì)于腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用獨(dú)立樣本非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。Hcy 數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換Lg Hcy 成正態(tài)分布后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Kaplan-Meier 分析不同危險(xiǎn)因素隨訪期內(nèi)的腦卒中累積復(fù)發(fā)率，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。分別應(yīng)用單因素和多因素Cox 回歸模型分析評(píng)價(jià)腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及95%的置信區(qū)間 （confidence interval，CI），將單因素Cox 回歸分析中P＜0.1 變量納入多因素回歸分析中，通過(guò)引入交叉乘積項(xiàng)評(píng)估Lg Hcy 與其他危險(xiǎn)因素之間的交互作用對(duì)于腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、基線資料比較

1623 例高血壓腦卒中患者的中位隨訪時(shí)間為4.9（四分位數(shù)3.9～5.1）年，312 例復(fù)發(fā)腦卒中（復(fù)發(fā)組），1311 例無(wú)復(fù)發(fā)（無(wú)復(fù)發(fā)組）。與未復(fù)發(fā)組相比較，復(fù)發(fā)組的年齡、FPG、Lg Hcy 的水平，以及糖尿病與房顫的患病率均顯著升高。其余指標(biāo)，包括BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C 等2組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

二、 危險(xiǎn)因素對(duì)于高血壓腦卒中復(fù)發(fā)影響的生存時(shí)間分析

Kaplan-Meier 生存分析顯示，合并糖尿病患者腦卒中復(fù)發(fā)率顯著高于未合并糖尿病者（Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.001，圖1A），合并房顫患者腦卒中復(fù)發(fā)率顯著高于未合并房顫患者（Log-rank 檢驗(yàn)，P＜0.001，圖1B），年齡≥60 歲組腦卒中復(fù)發(fā)率比年齡＜60 歲組明顯升高（Log-rank 檢驗(yàn)，P=0.014，圖1C），F(xiàn)PG≥7.0 mmol/L 組腦卒中復(fù)發(fā)率比FPG＜7.0 mmol/L 組明顯升高（Log-rank 檢驗(yàn)，P＜0.001，圖1D），Hcy≥15 μmol/L 組腦卒中復(fù)發(fā)率比Hcy＜15 μmol/L 組明顯升高（Log-rank 檢驗(yàn)，P=0.016，圖1E）。

三、Cox 回歸模型分析危險(xiǎn)因素對(duì)于腦卒中復(fù)發(fā)的影響

圖1 Kaplan-Meier 曲線分析不同危險(xiǎn)因素的腦卒中復(fù)發(fā)率

表1 基于腦卒中復(fù)發(fā)分組的患者基線資料比較

在單因素Cox 回歸分析中，腦卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)因素有高齡、FPG 和Lg Hcy 水平升高，以及合并房顫、糖尿?。≒＜0.05，表2）。將單因素Cox 回歸分析中P＜0.1 變量納入多因素回歸分析中，高齡、Lg Hcy水平升高，以及合并房顫、糖尿病是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，多因素Cox 回歸模型校正性別、年齡、BMI、血壓、血脂、血糖、煙酒史等危險(xiǎn)因素后，Lg Hcy 分別與糖尿病 （HR=1.389，95%CI：1.158～1.667，P＜0.001）、FPG （HR=1.072，95%CI：1.038～1.106，P＜0.001）、年齡（HR=1.013，95%CI：1.006～1.019，P＜0.001）存在交互作用，進(jìn)而說(shuō)明高水平的Hcy 合并糖尿病、高齡、高水平FPG 能夠顯著增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

表2 高血壓腦卒中復(fù)發(fā)的單因素及多因素Cox 回歸分析

討論

腦血管病是我國(guó)首位致殘和死亡原因，高血壓是腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的首位危險(xiǎn)因素。我國(guó)高血壓患者中約3/4 伴有HHcy，高血壓與HHcy 對(duì)于腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著協(xié)同作用，此結(jié)論也與筆者之前的研究結(jié)果相一致[5,6]。本研究分析Hcy 與其他危險(xiǎn)因素對(duì)于高血壓腦卒中復(fù)發(fā)的影響，包括各因素之間交互作用，為腦卒中的二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。

本研究分析1623 例高血壓腦卒中患者基線資料，結(jié)果顯示腦卒中復(fù)發(fā)組Hcy 水平高于未復(fù)發(fā)組，Hcy≥15 μmol/L 的腦卒中復(fù)發(fā)率明顯升高，多因素Cox 回歸模型分析顯示Hcy 水平的升高是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HHcy 是動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、認(rèn)知功能障礙、腦卒中等的危險(xiǎn)因素，可促進(jìn)腦卒中再發(fā)，增加腦卒中遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且上述作用，獨(dú)立于高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之外[7-9]。HHcy 的主要致病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。Xu 等[10]發(fā)現(xiàn)Hcy 水平的升高是高血壓無(wú)心血管合并癥患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MTHFR 基因型能夠通過(guò)與Hcy 的交互作用參與全因死亡的發(fā)生。維生素B12、葉酸等的缺乏，使得血漿Hcy 升高。CSPPT 研究結(jié)果顯示，校正年齡、性別、血壓等危險(xiǎn)因素后，既往無(wú)腦卒中與心肌梗死病史的中國(guó)高血壓人群，合并HHcy 患者比Hcy 正常者獲益更多[11]。

房顫與腦卒中的初發(fā)與復(fù)發(fā)密切相關(guān)。2017年中國(guó)心血管病報(bào)告指出，四類缺血性卒中的心源性卒中高達(dá)26%，而房顫原因約占70%。與非房顫相關(guān)腦卒中相比，房顫相關(guān)腦卒中癥狀重、易復(fù)發(fā)、致殘率與致死率更高[12]。亞臨床房顫因其無(wú)或幾乎無(wú)典型臨床表現(xiàn)，所以多為體檢、腦卒中并發(fā)癥等情況而被發(fā)現(xiàn)。陣發(fā)性、持續(xù)性及永久性房顫均可顯著增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，亞臨床房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高于正常人群的結(jié)論也已被多方證實(shí)[13]。但因其間斷發(fā)作、無(wú)臨床癥狀、檢出率低、抗凝治療率低下，導(dǎo)致亞臨床房顫的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下[14]。一項(xiàng)關(guān)于70 447 例房顫抗凝治療的薈萃分析結(jié)果顯示，陣發(fā)性房顫相比持續(xù)性或永久性房顫栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)更低，但是主要出血事件風(fēng)險(xiǎn)三者相似[15]。本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組房顫患病率高于未復(fù)發(fā)組，Kaplan-Meier 生存分析顯示，合并房顫患者腦卒中復(fù)發(fā)率顯著高于未合并房顫者，房顫是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組糖尿病患病率高于未復(fù)發(fā)組，合并糖尿病患者的腦卒中復(fù)發(fā)率明顯高于未合并糖尿病者。另外，糖尿病既是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，又與Hcy 水平升高在腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上具有顯著的協(xié)同作用。糖尿病與心、 腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并常伴隨血脂紊亂、高血壓等心腦血管病變的重要危險(xiǎn)因素[16]。高血壓與糖尿病合并存在時(shí)，心血管病風(fēng)險(xiǎn)增高4 倍。Hcy 水平升高促進(jìn)胰島素抵抗，增加糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，與糖尿病密切相關(guān)[17]。病例對(duì)照研究薈萃分析中，與對(duì)照組相比，糖尿病人群的Hcy 水平明顯升高，糖尿病是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加其死亡風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響腦卒中預(yù)后[18]。另外，糖尿病與視網(wǎng)膜動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生也密切相關(guān)，高血壓合并糖尿病患者中，女性伴隨HHcy 補(bǔ)充葉酸能夠顯著降低視網(wǎng)膜動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]。

空腹血糖水平升高顯著增加腦卒中、心肌梗死、全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。一項(xiàng)納入96 110 例社區(qū)人群的前瞻性研究結(jié)果顯示，與4.00～6.09 mmol/L 的空腹血糖相比較，空腹血糖過(guò)低（＜4.00 mmol/L）和過(guò)高（≥6.10 mmol/L）均與腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[21]。本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組FPG 水平高于未復(fù)發(fā)組，F(xiàn)PG≥7.0 mmol/L 的腦卒中復(fù)發(fā)率明顯升高，F(xiàn)PG 水平升高與Hcy 水平升高在腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上具有顯著的協(xié)同作用。

研究顯示，城市、農(nóng)村地區(qū)腦血管病死亡率均隨年齡的增加而增加，多因素分析顯示高齡與院內(nèi)腦卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性[22]。年齡既是腦卒中不可改變的危險(xiǎn)因素，也是高血壓、糖尿病等的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示腦卒中復(fù)發(fā)組年齡高于未復(fù)發(fā)組，年齡≥60 歲的腦卒中復(fù)發(fā)率明顯升高。并且高齡既是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，又通過(guò)與Hcy 水平升高的交互作用顯著增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，血漿Hcy 水平升高既是高血壓合并腦卒中患者卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，又通過(guò)與糖尿病、高齡、空腹血糖水平升高的交互作用顯著增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)高血壓腦卒中患者的綜合管理，降壓達(dá)標(biāo)的同時(shí)，聯(lián)合血漿Hcy 及其他危險(xiǎn)因素的嚴(yán)格控制，才能達(dá)到有效預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)的目的。