魏振鋆，習(xí)元堂，袁麗宜，徐思婷，邱寶珊（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州50405；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 50405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 50405）

慢性鼻-鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis）是一種鼻腔和鼻竇黏膜慢性炎性反應(yīng)性的疾病，是耳鼻喉科的常見(jiàn)病，也是多發(fā)病，近年來(lái)隨著空氣和環(huán)境質(zhì)量不斷惡化，慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病率也逐年增加[1]?；颊叨啾憩F(xiàn)為鼻塞、流涕、打噴嚏、頭昏頭痛，嚴(yán)重者還會(huì)伴有嗅覺(jué)減退，甚至還會(huì)出現(xiàn)面部腫脹等癥狀，嚴(yán)重影響患者的身心健康，工作和學(xué)習(xí)質(zhì)量也受到影響[1-2]。臨床上對(duì)于慢性鼻-鼻竇炎的患者多采用化學(xué)藥治療，曲安奈德鼻噴霧劑是目前臨床上常用的治療藥物，在改善患者的鼻部癥狀、減輕炎癥反應(yīng)方面具有較好的療效，但在恢復(fù)患者鼻黏膜纖毛傳輸功能方面療效不理想[3]。鼻淵通竅顆粒是在傳統(tǒng)中醫(yī)理論和中藥學(xué)理論指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代工藝制成的中藥制劑，對(duì)慢性鼻-鼻竇炎具有較好的臨床療效，同時(shí)在改善患者鼻黏膜纖毛傳輸功能方面也具有較好的臨床療效，已有不少臨床研究證實(shí)[4-12]，但是以鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）規(guī)模均較小，單個(gè)RCT論證強(qiáng)度較弱，因此，本研究采用Meta分析的方法對(duì)現(xiàn)有的鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎的RCT進(jìn)行系統(tǒng)、定量的綜合評(píng)價(jià)分析，對(duì)在曲安奈德鼻噴霧劑的基礎(chǔ)上加用鼻淵通竅顆粒的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

本研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行是嚴(yán)格按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析報(bào)告（PRISMA聲明）來(lái)完成的[13]。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無(wú)論是否采用盲法均納入研究，語(yǔ)種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床確診為慢性鼻-鼻竇炎的患者，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南（2012年，昆明）》[14]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體為鼻部主要癥狀（流膿性、黏性鼻涕并伴有鼻塞）、鼻部次要癥狀（感覺(jué)減退或喪失，頭面部脹痛感），鼻部查體見(jiàn)鼻腔中鼻道、嗅裂有黏膿性分泌物，中鼻道有鼻息肉或黏膜水腫、充血，鼻部CT掃描顯示鼻竇口黏膜病變或竇口鼻道復(fù)合體。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學(xué)（第2版）》[15]中有關(guān)鼻淵的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)鼻部查體，輔助檢查包括鼻竇X線片、鼻內(nèi)鏡和CT。納入患者在性別、年齡、病程方面無(wú)限制。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者每日給予曲安奈德鼻噴霧劑220 μg/次噴鼻，1次/d，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予鼻淵通竅顆粒15 g/次，口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療10周，同時(shí)任何一組沒(méi)有除干預(yù)措施以外的其他治療措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床總有效率，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性鼻竇炎及鼻息肉臨床分型及內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[16]：臨床總有效率＝（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/患者例數(shù)×100%。其中治愈為患者鼻部癥狀、頭昏頭痛接近或完全消失，CT檢查提示竇腔恢復(fù)正常；顯效為患者鼻部癥狀、頭昏頭痛基本消失，X線檢查顯示鼻竇腔基本恢復(fù)正常；有效為患者鼻部癥狀、頭昏頭痛有所減輕，鼻塞及黏膿涕減少，X線檢查提示鼻竇腔存在輕度的模糊；無(wú)效為患者臨床癥狀未得到改善甚至有加重或惡化的趨勢(shì)；②鼻黏膜纖毛傳輸速率（MTR）；③鼻腔分泌物中白細(xì)胞介素5（IL-5）、IL-8水平；④治療后鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試-20（SNOT-20）評(píng)分（包括情感、睡眠、鼻部癥狀、相關(guān)癥狀四個(gè)方面，評(píng)分越低表示生活質(zhì)量越好）、視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分（包括嗅覺(jué)、鼻塞、頭痛、流涕四個(gè)方面，評(píng)分越低表示該疾病對(duì)患者的日常生活質(zhì)量和工作影響越小）、Lund-Mackey鼻竇CT評(píng)分（評(píng)分越低表示鼻部病變?cè)叫。?；⑤不良反?yīng)（惡心、皮疹）發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除綜述、摘要、病例報(bào)告、個(gè)人學(xué)術(shù)見(jiàn)解、會(huì)議報(bào)告、重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)、干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)、結(jié)局指標(biāo)不全或者無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索范圍包括英文數(shù)據(jù)庫(kù)Embase、PubMed、Cochrane圖書館等，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)等。英文檢索詞包括“Biyuantongqiao granules”“Triamcinolone acetonide nasal spray”“Chronic rhinosinusitis”“CRS”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”等；中文檢索詞包括“鼻淵通竅顆?！薄扒材蔚卤菄婌F劑”“慢性鼻-鼻竇炎”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“對(duì)照試驗(yàn)”“臨床觀察”，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年12月8日。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，必要時(shí)閱讀全文，根據(jù)納入和排除，篩選出符合的文獻(xiàn)，并由該兩位研究者核對(duì)，如有爭(zhēng)議，則由第三位研究者來(lái)決定。提取的信息主要包括作者姓名、發(fā)表時(shí)間、隨機(jī)實(shí)施的具體過(guò)程、盲法和分配隱藏實(shí)施的具體過(guò)程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、脫落和失訪等。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.1.0的條目要求完成[17]，包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②盲法的分配；③研究者和參與者的盲法；④結(jié)果評(píng)估的盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源7個(gè)條目，評(píng)價(jià)結(jié)果以“高風(fēng)險(xiǎn)”“未知”“低風(fēng)險(xiǎn)”來(lái)表示。其中，“高風(fēng)險(xiǎn)”代表該部分實(shí)施方法錯(cuò)誤，“低風(fēng)險(xiǎn)”代表正確，“不清楚”代表該研究缺少對(duì)本部分的描述[18]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（Risk ratio，RR）表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（Mean difference，MD）來(lái)表示，所有資料均采用95%置信區(qū)間（CI）進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，當(dāng)各研究異質(zhì)性較小時(shí)（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[19-20]，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)合不同研究權(quán)重占比進(jìn)行敏感性分析[21]，并采用倒漏斗圖法、Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚[22-23]，采用TSA 0.9軟件對(duì)臨床總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析（TSA）[24]。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

初檢共收集到31篇文獻(xiàn)，全部為中文，采用Endnote X7剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余14篇，閱讀題目、摘要、全文等后納入9篇（項(xiàng)）RCT[4-12]，合計(jì)998例患者，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig 1 Flow chart of literature search

2.2 納入研究基本信息

所有納入的研究均于2016－2018年間以中文形式出版，治療周期均為10周，患者年齡為18～59歲，最小樣本量為80人，最大樣本量為148人。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入研究基本信息Tab 1 General characters of included studies

有7項(xiàng)RCT[4，6-11]報(bào)告采用了隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)研究[5，12]在隨機(jī)方面存在高風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有任何一項(xiàng)研究提及分配隱藏及盲法實(shí)施的情況，結(jié)果評(píng)估是否采用盲法、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、是否存在其他偏倚來(lái)源的信息，均為不清楚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條圖Fig 2 Bar graph of bias risk

2.4.1 臨床總有效率 9項(xiàng)研究[4-12]報(bào)道了臨床總有效率，共涉及998例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.93，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.20，95%CI（1.14，1.26），P＜0.001] ，詳見(jiàn)圖3。

圖3 臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the total clinical response rate

2.4.2 MTR 4 項(xiàng)研究報(bào)道了 MTR[4，6，10-11]，共涉及 476例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.83，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者的MTR顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－ 231.74，95%CI（－ 291.89，－ 171.58），P＜0.001] ，詳見(jiàn)圖4。

圖4MTR的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the MTR

2.4.3 鼻腔分泌物中IL-5、IL-8水平 2項(xiàng)研究[4，9]報(bào)道了鼻腔分泌物中IL-5水平，共涉及246例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.005，I2＝73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者的IL-5水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.86，95%CI（－1.37，－0.35），P＜0.001] ；2項(xiàng)研究[4，9]報(bào)道了鼻腔分泌物中IL-8水平，共涉及246例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者的IL-8水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.50，95%CI（－0.76，－0.25），P＜0.001] ，詳見(jiàn)圖5。

圖5 IL-5、IL-8水平的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the levels of IL-5 and IL-8

2.4.4 SNOT-20評(píng)分、VAS評(píng)分、Lund-Mackey鼻竇CT評(píng)分 2項(xiàng)研究[5，9]報(bào)道了SNOT-20評(píng)分、VAS評(píng)分、Lund-Mackey鼻竇CT評(píng)分的具體情況，共涉及226例患者，逐項(xiàng)進(jìn)行合并，試驗(yàn)組患者鼻部SNOT-20評(píng)分、VAS評(píng)分、Lund-Mackey鼻竇CT評(píng)分方面均低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2SNOT-20評(píng)分、VAS評(píng)分、Lund-Mackey鼻竇CT評(píng)分的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis of SNOT-20 score，VAS score and Lund-Mackey nasal sinus CT score

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 4項(xiàng)[5-6，8-9]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生率，共涉及440例患者，主要的不良反應(yīng)為惡心、皮疹，其余5項(xiàng)研究均未報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生的情況，僅對(duì)4項(xiàng)[5-6，8-9]研究進(jìn)行合并分析。結(jié)果提示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Tab 3 Meta-analysis of the incidence ofADR

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析

采用倒漏斗圖法檢測(cè)臨床總有效率相關(guān)研究的發(fā)表偏倚，發(fā)現(xiàn)倒漏斗圖對(duì)稱性尚可，Egger’s檢驗(yàn)的結(jié)果為t＝0.21，P＝0.841，提示納入研究不存在發(fā)表偏倚。剔除最大和最小權(quán)重的研究，或改變合并模型來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)再分析，提示在剔除最大權(quán)重的RCT[10]后，結(jié)果為[RR＝1.20，95%CI（1.13，1.26），P＜0.001] ，而剔除最小權(quán)重的 RCT[11]后，結(jié)果為[RR＝1.20，95%CI（1.13，1.26），P＜0.001] ；改變合并模型后，結(jié)果為[RR＝1.19，95%CI（1.13，1.25），P＜0.001] ，提示與原結(jié)論無(wú)明顯差異，敏感性不高，尚可認(rèn)為整個(gè)研究結(jié)果較為穩(wěn)定、可信。臨床總有效率的倒漏斗圖見(jiàn)圖6。

圖6 臨床總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of the total clinical response rate

2.6 TSA

對(duì)慢性鼻-鼻竇炎患者臨床總有效率指標(biāo)進(jìn)行TSA，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為0.05，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），根據(jù)臨床總有效率的Meta分析結(jié)果設(shè)置對(duì)應(yīng)的參數(shù)值，進(jìn)行序貫分析。結(jié)果，第2個(gè)研究[10]納入時(shí)樣本量已越過(guò)傳統(tǒng)界值和TSA界值，提前得到肯定結(jié)論，與上述Meta分析結(jié)果一致，RIS為272例，樣本量已達(dá)到RIS，提前得到肯定結(jié)論，因此，可認(rèn)為對(duì)比單獨(dú)的曲安奈德鼻噴霧劑治療，鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎可提高患者的臨床總有效率，而且證據(jù)可靠。臨床總有效率的TSA見(jiàn)圖7。

圖7 臨床總有效率的試驗(yàn)序貫分析Fig 7 TSAanalysis of the total clinical response rate

3 討論

曲安奈德鼻噴霧劑是目前臨床上常用的治療慢性鼻-鼻竇炎的藥物，亦屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，在改善患者鼻部癥狀、減輕鼻部炎癥反應(yīng)方面具有較好的臨床療效，但在恢復(fù)鼻黏膜纖毛傳輸功能方面效果不理想[9]。鼻淵通竅顆粒是結(jié)合中醫(yī)學(xué)和中藥學(xué)理論，基于現(xiàn)代工藝制成的特色中藥制劑，具有疏風(fēng)宣肺、清熱解毒、宣通鼻竅的作用[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，鼻淵通竅顆粒中的黃芩含有多種有效成分，這些成分具有抗菌、消炎的作用，對(duì)多種致病菌具有抑制甚至殺滅作用，同時(shí)還能通過(guò)降低毛細(xì)血管的通透性來(lái)減輕充血、水腫的情況；鼻淵通竅顆粒中的辛夷所含有的揮發(fā)油還具有抗組胺的作用，可以起到收縮鼻黏膜血管的效果[25]，因此，鼻淵通竅顆?？衫弥兴帍?fù)方的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)多種途徑、多個(gè)靶點(diǎn)、多個(gè)層面對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)節(jié)，綜合發(fā)揮作用，在改善癥狀的同時(shí)消除病因，達(dá)到標(biāo)本兼治的效果，兩藥合用，體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的思想。

本研究結(jié)果提示，相比單純的曲安奈德鼻噴霧劑治療，鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑在提高患者的臨床總有效率，降低鼻腔分泌物中IL-5、IL-8水平，降低MTR，改善患者鼻部SNOT-20評(píng)分、VAS評(píng)分、Lund-Mackey鼻竇CT評(píng)分方面均具有明顯的優(yōu)勢(shì)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），倒漏斗圖分析和Egger’s線性回歸結(jié)果提示納入研究不存在發(fā)表偏倚，敏感性分析表明結(jié)果穩(wěn)定、可信。TSA提示鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎可提高患者的臨床總有效率，而且證據(jù)可靠。在安全性方面，兩組患者均有不同程度的惡心和皮疹，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑的安全性較好。

本研究的優(yōu)點(diǎn)包括，本研究首次以系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式評(píng)價(jià)了鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎的臨床療效和安全性；此外，本研究所有納入研究的患者所使用的曲安奈德鼻噴霧劑的規(guī)格、用量、服法大致相同，一致性較好，提高了結(jié)果的穩(wěn)定性；另外，本研究利用了TSA法對(duì)結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，提前得到肯定結(jié)論，表明證據(jù)可靠。但本研究也存在著一定的局限性：首先，本研究?jī)H僅納入9項(xiàng)研究，且大部分研究均是來(lái)自于單中心小樣本的研究，會(huì)有一些不足之處，盡管Meta分析提高了證據(jù)強(qiáng)度，但最終結(jié)論仍需要更多多中心、大樣本的研究或更高級(jí)別的Meta分析來(lái)驗(yàn)證本研究的結(jié)論；其次，本研究所納入的研究在隨機(jī)方面做的較好，但對(duì)于分配隱藏或盲法的細(xì)節(jié)描述均不清楚，因此，所納入研究整體質(zhì)量不高，尚不能得出最終結(jié)論；再次，納入研究的隨訪時(shí)間均較短，同時(shí)有5項(xiàng)研究未報(bào)告具體的不良反應(yīng)，尚不能預(yù)測(cè)鼻淵通竅顆粒遠(yuǎn)期的臨床療效和安全性；最后，由于納入的研究均在中國(guó)，甚至中國(guó)的局部地區(qū)，目前尚不清楚本研究結(jié)論是否也同樣適用于其他地區(qū)或其他人種?？傮w來(lái)說(shuō)，本研究結(jié)論尚需高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心的RCT來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。