柳麗麗，馮毅，劉文生，王毅軍，任超逸，駱昱煜（.天津市第三中心醫(yī)院/天津市肝膽疾病研究所/天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/衛(wèi)生部人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津 30070；2.天津市第五中心醫(yī)院/北京大學(xué)濱海醫(yī)院，天津 300450）

目前我國(guó)人口老齡化及慢病患者群體年輕化趨勢(shì)嚴(yán)峻，慢病患者增多導(dǎo)致的多病共存、多藥聯(lián)用的問題已成為社會(huì)關(guān)注熱點(diǎn)[1]。當(dāng)患者服藥后出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)（ADR）時(shí)，分析ADR與所服藥物的關(guān)聯(lián)性對(duì)于患者合理用藥顯得尤為重要?，F(xiàn)今用于評(píng)估藥物與ADR關(guān)聯(lián)性的方法有很多，其中Naranjo評(píng)估量表由事先設(shè)置既定分值的與ADR相關(guān)的10個(gè)指標(biāo)構(gòu)成，用于評(píng)價(jià)和確定藥物與ADR之間的關(guān)聯(lián)性及緊密程度，應(yīng)用廣泛，并被國(guó)際廣泛認(rèn)可[2]。但有文獻(xiàn)對(duì)于Naranjo評(píng)估量表用于評(píng)價(jià)藥物肝毒性因果關(guān)系提出質(zhì)疑，認(rèn)為Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)法（簡(jiǎn)稱RUCAM法）對(duì)評(píng)價(jià)藥物肝毒性因果關(guān)系有更高的可靠性和可重復(fù)性[3]。RUCAM法是目前國(guó)際評(píng)價(jià)藥物肝毒性因果關(guān)系的公認(rèn)方法，從服藥至發(fā)病時(shí)間、病程、危險(xiǎn)因子、伴隨用藥、其他肝損傷原因、藥物既往肝損傷報(bào)告及再用藥反應(yīng)7個(gè)方面評(píng)價(jià)藥物肝毒性因果關(guān)系，是目前診斷藥物性肝損傷的權(quán)威工具。我國(guó)聯(lián)合利用上述2種量表實(shí)施藥物治療管理（MTM）的案例較少。

本文介紹了天津市第三中心醫(yī)院收治的1例服用坎地沙坦后出現(xiàn)白細(xì)胞（WBC）及血小板（PLT）減少、肝臟生化學(xué)檢查異常等ADR的慢?。ǜ哐獕汉喜⒐谛牟。┗颊撸琈TM藥師應(yīng)用Naranjo評(píng)估量表法聯(lián)合RUCAM法對(duì)藥物與ADR的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥重整及指導(dǎo)，以期解決患者用藥問題，提高用藥安全性。

1 病例資料

患者，女，73歲，既往高血壓、冠心病病史20年，無吸煙飲酒史，血壓最高205/90 mmHg，2010年5月3日－2017年4月13日不規(guī)律自服降壓避風(fēng)片（每次4片，bid）和牛黃降壓片（3片/d），但血壓控制不佳。該患者于2017年4月14日在外院住院治療，入院診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓3級(jí)、高脂血癥、左腎上腺結(jié)節(jié)、右側(cè)卵巢囊腫、膽結(jié)石，醫(yī)師開具用藥方案為坎地沙坦西酯片（4 mg/d），患者服藥后血壓控制在100/60 mmHg左右，于2017年4月17日出院，出院時(shí)醫(yī)師調(diào)整用藥方案為坎地沙坦西酯片（2 mg/d）?；颊叱鲈汉罄^續(xù)按上述用藥方案治療至2017年11月14日，2017年11月15日回該院復(fù)查血常規(guī)、肝功能正常，血壓150/80 mmHg，醫(yī)師根據(jù)患者檢查結(jié)果再次調(diào)整坎地沙坦用藥劑量，改為4 mg/d，調(diào)整方案6個(gè)月后患者尿液顏色發(fā)黃，于2018年5月14日于社區(qū)醫(yī)院復(fù)查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)WBC、PLT減少，肝功能檢查提示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，社區(qū)醫(yī)院建議患者轉(zhuǎn)診天津市第三中心醫(yī)院治療。2018年5月15日，患者來天津市第三中心醫(yī)院就診，查肝臟超聲、腹部CT未見明顯異常，血常規(guī)提示紅細(xì)胞4.44×1012L－1、血紅蛋白131 g/L、C反應(yīng)蛋白＜8 μg/mL、降鈣素原＜0.5 ng/mL，肝病自身抗體及病毒陰性，均正常，醫(yī)師排除可能引起此異常的其他疾病，懷疑是藥源性異常，轉(zhuǎn)診患者至用藥咨詢門診。用藥咨詢門診MTM藥師詳細(xì)詢問患者病史、用藥情況及相關(guān)檢驗(yàn)、檢查資料，并進(jìn)行整理，采用Naranjo評(píng)估量表法和RUCAM法對(duì)藥物與ADR關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并進(jìn)行用藥重整。該患者近期既往用藥史見表1（包含患者所有規(guī)律服用的藥物，如處方藥、非處方藥、中草藥和其他的膳食補(bǔ)充劑），來我院就診時(shí)的異常檢驗(yàn)結(jié)果及復(fù)查結(jié)果見表2。

表1 既往用藥史Tab 1 Previous medication record

表2 患者的異常檢驗(yàn)結(jié)果及復(fù)查結(jié)果Tab 2 Abnormal test results of patients and their recheck results

2 用藥咨詢門診對(duì)患者實(shí)施MTM

2.1 坎地沙坦西酯片與患者檢驗(yàn)結(jié)果異常的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

2.1.1 患者自述情況 患者自述曾在2013年因“肺炎”于外院輸注左氧氟沙星注射液引起藥物性肝損傷，ALT、AST均高于120 U/L。根據(jù)藥物性肝損傷流行病學(xué)資料[4]顯示，藥物性肝損傷危險(xiǎn)因素包括宿主遺傳學(xué)及非遺傳學(xué)因素，藥師懷疑該患者可能存在藥物性肝損傷宿主遺傳學(xué)易感性。

2.1.2 Naranjo評(píng)估量表 該患者2018年5月14日檢驗(yàn)結(jié)果異常時(shí)所服藥物包含：坎地沙坦西酯片、單硝酸異山梨酯片。散結(jié)丸于2018年4月28日停藥，根據(jù)RUCAM評(píng)估量表提示肝毒性發(fā)生在停藥后超過15 d即不具有相關(guān)性，由此排除散結(jié)丸的影響。按Naranjo評(píng)估量表對(duì)該患者進(jìn)行評(píng)分。

根據(jù)Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)1：該ADR先前是否有結(jié)論性報(bào)告?藥師查閱坎地沙坦西酯片說明書發(fā)現(xiàn)，有0.1%～5%的患者服用坎地沙坦西酯片后有可能出現(xiàn)WBC、PLT減少；另有研究[5]提示，服用坎地沙坦期間需要隨訪監(jiān)測(cè)血常規(guī)，如果WBC過低則應(yīng)停藥，停藥后WBC可逐漸恢復(fù)正常。同時(shí)，有多篇研究[6-9]報(bào)道，坎地沙坦可引起患者肝臟生化學(xué)檢查異常及藥物性肝損傷。而單硝酸異山梨酯片說明書及文獻(xiàn)均沒有查到此種報(bào)道。因此，藥師初步懷疑坎地沙坦與該ADR存在關(guān)聯(lián)可能性。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)2：該ADR是否是在使用可疑藥物后發(fā)生的?患者既往用藥史顯示，先按2 mg/d劑量服用坎地沙坦西酯片半年后，調(diào)整劑量為4 mg/d再服用了半年，隨后出現(xiàn)尿液顏色發(fā)黃，血常規(guī)WBC、PLT降低，肝功能ALT、AST、總膽紅素（TBIL）、結(jié)合膽紅素（DBIL）升高，時(shí)間上坎地沙坦與該ADR存在合理的先后順序關(guān)系。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)3：該ADR是否在停藥或應(yīng)用拮抗劑后得到緩解?目前未知，可在患者停用坎地沙坦西酯片后再次評(píng)價(jià)。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)4：該ADR是否在再次使用可疑藥物后重復(fù)出現(xiàn)?患者無再次使用坎地沙坦西酯片，因此使用可疑藥物后該ADR是否會(huì)重復(fù)出現(xiàn)目前未知。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)5：是否存在其他原因能單獨(dú)引起該ADR?患者其他檢驗(yàn)、檢查結(jié)果均正常，排除了其他疾病的可能性。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)6：該ADR是否在應(yīng)用安慰劑后重復(fù)出現(xiàn)?患者未使用安慰劑，因此目前未知。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)7：藥物在血液或其他體液中是否達(dá)到毒性濃度?因客觀條件未進(jìn)行坎地沙坦的血藥濃度檢測(cè)，無法得知相關(guān)情況。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)8：該ADR是否隨劑量增加而加重，或隨劑量減少而緩解?患者增加坎地沙坦西酯片用藥劑量半年后出現(xiàn)該ADR，提示該ADR有可能與坎地沙坦劑量增加及用藥時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)，與文獻(xiàn)[10] 相符：坎地沙坦增加劑量延長(zhǎng)療程可能增加ADR發(fā)生率，同時(shí)隨劑量增加而加重。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)9：患者是否曾暴露于同種或同類藥物并出現(xiàn)過類似反應(yīng)?患者曾經(jīng)未使用過坎地沙坦或同類藥物，所以也未出現(xiàn)過類似反應(yīng)。

就Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)10：是否存在任何客觀證據(jù)證實(shí)該反應(yīng)?患者尿液顏色發(fā)黃，WBC、PLT、ALT、AST、TBIL、DBIL檢驗(yàn)結(jié)果均異常，這都是證實(shí)此ADR的客觀證據(jù)。

根據(jù)上述結(jié)果，該患者Naranjo評(píng)估量表總分值為7分，根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：總分值≥9分，該藥物與ADR關(guān)聯(lián)性為肯定，即具有客觀證據(jù)及定量檢測(cè)數(shù)據(jù)證實(shí)；總分值5～8分，為很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持；總分值1～4分，為可能有關(guān)，即說明既不能被充分證實(shí)，又不能被完全否定；總分值≤0，為可疑，即說明偶然的或基本無關(guān)聯(lián)，提示坎地沙坦與該ADR關(guān)聯(lián)性為“很可能有關(guān)”。Naranjo評(píng)估量表得分情況見表3。

表3 Naranjo評(píng)估量表得分情況Tab 3 Naranjo’s assessment scale

2.1.3 RUCAM法 鑒于文獻(xiàn)對(duì)Naranjo評(píng)估量表用于評(píng)價(jià)肝毒性因果關(guān)系的質(zhì)疑，藥師再按照RUCAM法對(duì)該患者的肝臟生化學(xué)檢查異常進(jìn)行評(píng)估。RUCAM法包含肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型肝損傷2種類型的評(píng)價(jià)分析，首先需要計(jì)算R值確定患者的肝損傷類型。患者于用藥咨詢門診就診時(shí)ALT 70 U/L[ALT的正常值上限（ULN）為40 U/L] 、堿性磷酸酶（ALP）122 U/L（ALP的ULN為135 U/L），根據(jù)R值＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALT的ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP的ULN）計(jì)算該患者R值為1.2，判斷該患者肝損傷類型為膽汁淤積型肝損傷（R值≤2）。然后根據(jù)RUCAM法中膽汁淤積型肝損傷指標(biāo)對(duì)該患者進(jìn)行分析。

就RUCAM法中指標(biāo)1：服藥至發(fā)病時(shí)間?；颊叱醮畏每驳厣程刮黪テ脸霈F(xiàn)該ADR的時(shí)間間隔1年多，＞90天，提示坎地沙坦與該ADR因果關(guān)系很可疑。

就RUCAM法中指標(biāo)2：病程。病程評(píng)價(jià)與患者停藥后TBIL峰值與其ULN之間的差值變化有關(guān)，目前未知患者停藥后TBIL峰值與其ULN之間的差值變化，可在患者停藥后再次評(píng)價(jià)。

就RUCAM法中指標(biāo)3：危險(xiǎn)因子?；颊吣挲g＞55歲，提示具有引起肝損傷的危險(xiǎn)因子。

就RUCAM法中指標(biāo)4：伴隨用藥?；颊咄瑫r(shí)存在伴隨用藥單硝酸異山梨酯，其使用時(shí)間與發(fā)病時(shí)間相符合。

就RUCAM法中指標(biāo)5：其他肝損傷原因?；颊咂渌麢z驗(yàn)、檢查結(jié)果均正常，可排除由于其他原因引起的肝損傷。

就RUCAM法中指標(biāo)6：藥物既往肝損傷的報(bào)告?？驳厣程刮黪テf明書中有肝毒性報(bào)告。

就RUCAM法中指標(biāo)7：再用藥反應(yīng)?；颊邿o再次使用坎地沙坦西酯片，因此此項(xiàng)無法判斷。

根據(jù)上述結(jié)果，該患者RUCAM法總分為5分，根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：慢代謝型藥除外，總分＞8，非常可能；總分6～8，很可能；總分3～5，可能；總分1～2，不像；總分≤0，無關(guān)，提示坎地沙坦與肝毒性關(guān)聯(lián)性為“可能”，此評(píng)估結(jié)果與Naranjo評(píng)估量表法結(jié)果存在一致性。該患者RUCAM法得分情況見圖1（www.hepatox.org/rucam）。

2.1.4 小結(jié) 藥師將坎地沙坦與該ADR之間的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果告知醫(yī)師，并建議停用坎地沙坦西酯片，醫(yī)師采納建議。2018年6月8日，患者停藥22天后尿液顏色發(fā)黃的癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查檢驗(yàn)結(jié)果顯示，WBC、PLT仍減少，ALT、AST、TBIL、DBIL仍輕度升高，但較之前均有所改善；2018年6月22日，停藥38天后患者尿液顏色、血常規(guī)及肝功能生化指標(biāo)均恢復(fù)正常，說明該ADR在患者使用坎地沙坦后發(fā)生，停藥后緩解消失，藥師再次采用Naranjo評(píng)估量表法和RUCAM法對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分。其中根據(jù)Naranjo評(píng)估量表指標(biāo)3，由于ADR在患者停藥后得到緩解，所以評(píng)分+1，Naranjo評(píng)估量表總分值改為8分，提示坎地沙坦與該ADR的關(guān)聯(lián)性為“很可能有關(guān)”；根據(jù)RUCAM法指標(biāo)2，患者停藥后TBIL峰值與其ULN之間的差值180天內(nèi)下降52.6%，所以評(píng)分+2分，RUCAM法總分改為7分，提示坎地沙坦與該ADR的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。Naranjo評(píng)估量表法評(píng)估結(jié)果與RUCAM法評(píng)估結(jié)果一致。

2.2 用藥重整

根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部、國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家癌癥研究所的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版[11]，該患者藥物不良事件僅為1級(jí)，及時(shí)停藥，改變降壓方案，無需對(duì)癥治療。因此，藥師與醫(yī)師溝通后停用坎地沙坦。

患者有冠心病、高血壓、高脂血癥病史，2018年5月15日在我院查總膽固醇（TC）6.47 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）4.07 mmol/L，血壓130/80 mmHg。由于冠心病患者需要一級(jí)、二級(jí)預(yù)防用藥[12]，如無用藥禁忌，均應(yīng)長(zhǎng)期口服阿司匹林以降低心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不能耐受阿司匹林的患者改用氯吡格雷替代治療，患者自述服用阿司匹林兩段時(shí)間均因牙齦出血停藥，根據(jù)Naranjo評(píng)估量表對(duì)阿司匹林與該ADR關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，總分值為9分，提示阿司匹林與該ADR關(guān)聯(lián)性為“肯定”。因此，藥師建議患者口服氯吡格雷75 mg/d。如無禁忌證，β受體阻滯藥應(yīng)作為穩(wěn)定型心絞痛的初始治療藥物，考慮到ADR及患者依從性，老年患者更宜選用選擇性β1受體阻滯藥緩釋制劑。因此，藥師建議患者早晨用至少半杯液體送服琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg/d。鈣通道阻滯藥（CCB）與β1受體阻滯藥聯(lián)用可協(xié)同抗心絞痛及抗動(dòng)脈粥樣硬化，且降壓作用不受高鹽飲食影響，尤其適合習(xí)慣高鹽飲食患者，更符合我國(guó)老年高血壓患者的病理生理特點(diǎn)，且長(zhǎng)效CCB可提高老年患者的用藥依從性，因此，藥師推薦患者使用苯磺酸氨氯地平5 mg/d治療，血壓控制目標(biāo)為＜130/80 mmHg。他汀類藥物有降脂、延緩斑塊進(jìn)展、穩(wěn)定斑塊等作用，高脂血癥和冠心病患者均應(yīng)接受他汀類藥物的治療，LDL-C目標(biāo)值＜1.8 mmol/L。該患者曾服用阿托伐他汀治療，自述因效果不佳停藥，藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，建議患者繼續(xù)服用，劑量改為20 mg/d，用藥4周后復(fù)查，根據(jù)復(fù)查結(jié)果再調(diào)整用藥。

通過藥師與患者充分溝通，上述用藥方案得到患者的認(rèn)可，藥師與患者的主治醫(yī)師反饋后，上述用藥建議被采納，但鑒于其他藥物對(duì)血常規(guī)及肝功能指標(biāo)的影響，建議患者根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果逐步加藥。2018年6月8日，患者復(fù)查結(jié)果顯示血常規(guī)和肝功能指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，醫(yī)師調(diào)整用藥方案，加服苯磺酸氨氯地平片5 mg/d；2018年6月22日，患者再次復(fù)查，結(jié)果顯示血常規(guī)和肝功能指標(biāo)均已恢復(fù)正常，醫(yī)師調(diào)整用藥方案，加服其他幾種藥物，具體用藥記錄見表4。

2.3 健康教育

鑒于患者的疾病及用藥情況，藥師與患者充分溝通，飲食建議：低鹽低脂清淡飲食，運(yùn)動(dòng)建議：行走或者慢跑，1周3～7天，最佳運(yùn)動(dòng)時(shí)間為每天30～60分鐘，控制體質(zhì)量、血脂、血壓，每年接種流感疫苗。

2.4 跟蹤隨訪

患者按藥物重整的用藥方案治療1個(gè)月和6個(gè)月后，檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果均正常，血壓控制在120/80 mmHg左右，心率60次/分，情況良好，無其他不適。

圖1RUCAM法得分表Fig 1 Table of RUCAM score

表4 用藥重整后的用藥記錄Tab 4 Medication record after medication reconciliation

3 結(jié)語(yǔ)

坎地沙坦致血管神經(jīng)性水腫等ADR較為常見[13-17]，致WBC及PLT減少、肝臟生化學(xué)檢查異常的案例較少，但仍需重視。Naranjo評(píng)估量表法和RUCAM法在評(píng)價(jià)藥物與ADR及肝毒性關(guān)聯(lián)性上簡(jiǎn)單可行，Naranjo評(píng)估量表法用于評(píng)價(jià)藥物與不含肝臟生化學(xué)檢查異常的ADR關(guān)聯(lián)性上被廣泛認(rèn)可，RUCAM法在評(píng)價(jià)藥物與肝毒性關(guān)聯(lián)性上具有權(quán)威性，在此案例中，二者在評(píng)價(jià)藥物與肝毒性關(guān)聯(lián)性上具有一致性，但仍需要大量實(shí)例及數(shù)據(jù)確定二者的一致性。為確保分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，在評(píng)價(jià)含肝臟生化學(xué)檢查異常的ADR關(guān)聯(lián)性時(shí)建議聯(lián)合Naranjo評(píng)估量表法和RUCAM法進(jìn)行分析，但在患者就診時(shí)往往缺乏停藥后的項(xiàng)目評(píng)價(jià)，可能會(huì)影響評(píng)價(jià)結(jié)果的準(zhǔn)確性，可在停藥一段時(shí)間后再次評(píng)價(jià)以提高準(zhǔn)確性。

綜上所述，Naranjo評(píng)估量表法聯(lián)合RUCAM法用于MTM可及時(shí)確定藥物與含肝臟生化學(xué)檢查異常的ADR的關(guān)聯(lián)性，幫助患者調(diào)整用藥，提高用藥安全性。

（收稿日期：2019-02-02 修回日期：2019-04-03）