葉克平 葉琦剛 王文偉 王以瑞 鄭芝 李梅

癌癥是當(dāng)今世界三大致死性疾病之一，目前對早期癌癥患者，手術(shù)切除術(shù)是最主要的治療手段。腫瘤患者的細胞免疫功能普遍低下，外周血T淋巴細胞亞群水平和NK細胞活性均顯著下降，同時手術(shù)創(chuàng)傷對機體免疫功能也有影響，創(chuàng)傷程度與淋巴細胞及其亞群變化存在相關(guān)性；且麻醉方法和常用的鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜藥又對腫瘤患者的免疫功能造成不同程度的影響[1]。因此，對惡性腫瘤患者而言，選擇合理的麻醉藥物與技術(shù)手段，既可最大限度抑制手術(shù)創(chuàng)傷，又能盡量縮小對細胞免疫功能的影響。但這方面的研究還不夠深入。為此，筆者觀察了4種不同麻醉方法對結(jié)直腸癌根治術(shù)患者細胞免疫功能的影響，以期為臨床麻醉方法的選擇提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇本院2017年2月至2018月8月?lián)衿谛薪Y(jié)直腸癌根治術(shù)患者80例，男53例，女27例，年齡47～86（73±7）歲，體重 43～78（61±5）kg，ASA 分級Ⅰ或Ⅱ級。其中腹腔鏡輔助下結(jié)直腸癌根治術(shù)59例，開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)21例。排除術(shù)前心肺肝腎等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、凝血功能異常、穿刺部位感染、代謝與內(nèi)分泌異常，如糖尿病、皮質(zhì)醇增多癥等及術(shù)中大出血（失血量＞500ml）患者。采用隨機數(shù)字表法分為七氟醚吸入麻醉組（S組）、全憑靜脈麻醉組（V組）、硬膜外復(fù)合全憑靜脈麻醉組（E組）和腹橫肌平面加腹直肌鞘阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉組（T組），每組各20例。4組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究已獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

表1 4組患者一般資料的比較

1.2 方法 術(shù)前患者常規(guī)禁食8h、禁飲4h，無麻醉術(shù)前用藥。所有患者入手術(shù)室后，監(jiān)測心電圖（ECG）、無創(chuàng)動脈血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）；局麻下行頸內(nèi)靜脈和橈動脈穿刺置管，監(jiān)測中心靜脈壓（CVP）和有創(chuàng)動脈血壓（IBP）及腦電雙頻指數(shù)（BIS）值。所有麻醉操作均由同一位麻醉醫(yī)生完成，術(shù)中根據(jù)BIS值調(diào)節(jié)麻醉深度，維持于40～60。術(shù)畢均采用博創(chuàng)電子泵靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA：布托啡諾0.15mg/kg+0.9%氯化鈉液注射液稀釋至100ml，負荷劑量4ml，背景劑量2ml/h，單次按壓劑量0.5ml，鎖定時間15min）。各組麻醉處理如下：（1）S組：患者靜脈注射丙泊酚（北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，規(guī)格 10ml∶200mg）1.5～2.5mg/kg、舒芬太尼（Eurocept BV Trapgans 5 1244 BL Ankeveen，規(guī)格：1ml∶75μg）0.4μg/kg和順式阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格10mg/支）0.2mg/kg快速誘導(dǎo)，氣管插管后間歇正壓機控呼吸，吸入1～1.3 MAC七氟醚，每間隔50min靜脈注射舒芬太尼5～10μg、順式阿曲庫銨 0.04mg/kg維持麻醉。（2）V組：誘導(dǎo)同S組。麻醉維持：泵注丙泊酚3～9mg/（kg·h）和瑞芬太尼（宜昌人福醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格1mg/支）0.2～0.5μg/（kg·min），每間隔50min靜脈注射舒芬太尼5～10μg、順式阿曲庫銨 0.04mg/kg維持麻醉。（3）E組：患者左側(cè)臥位，選擇支配手術(shù)切口中心的椎間隙行硬膜外穿刺置管，給予1.5%利多卡因3ml試驗劑量，誘導(dǎo)后給予0.375%羅哌卡因（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，規(guī)格 10ml∶100mg）4～10ml；麻醉誘導(dǎo)同 S 組。麻醉維持：泵注丙泊酚3～9mg/（kg·h）和瑞芬太尼0.2～0.5μg/（kg·min），間隔1h硬膜外推注0.375%羅哌卡因3～5ml，每間隔 50min 靜脈注射舒芬太尼 5～10μg、順式阿曲庫銨0.04mg/kg維持麻醉。（4）T組：麻醉誘導(dǎo)同S組。誘導(dǎo)后B超下行雙側(cè)腹橫肌平面加腹直肌鞘阻滯，各阻滯點給予0.375%羅哌卡因10～15ml，總量不超過200mg；維持麻醉同V組。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察記錄各組患者的手術(shù)時間、失血量。分別于手術(shù)前1d清晨（T0）、手術(shù)結(jié)束離開麻醉復(fù)蘇室前 5min（T1）、術(shù)后 24h（T2）、術(shù)后 48h（T3）、術(shù)后 72h（T4）、術(shù)后 96h（T5）抽取靜脈血 5ml，應(yīng)用流式細胞儀檢測血液 NK 細胞水平、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。并觀察患者T1～T5時點運動視覺模擬評分（VAS）。運動VAS評分包括要求患者作咳嗽、深呼吸動作時疼痛評分（采用十分制方式計分）。運動VAS評分與血液標(biāo)本檢測分別由不知情的1位麻醉護士和檢驗技師完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內(nèi)不同時點比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者手術(shù)類型、手術(shù)時間及術(shù)中出血量的比較 4組患者手術(shù)類型、手術(shù)時間及術(shù)中出血量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.2 4組患者不同時點NK細胞水平比較 與T0相比，T1、T2、T3時 4 組的 NK 細胞百分比明顯低于 T0，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而T4和T5時4組的NK細胞百分比與T0差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與S組和V組相比，T組和E組在T1、T2、T3時NK細胞百分比均明顯高于S組和V組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而V組與S組相比、T組和E組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；T0、T4、T5時NK細胞百分比各組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

表2 4組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量及手術(shù)類型比較

2.3 4 組患者不同時點 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較 與 T0相比，T1、T2時 4組及 T3時 T組和 E組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯低于 T0，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而T3時S組和V組及T4和 T5時4組的 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平與 T0差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與 S 組和 V 組相比，T 組和 E 組在 T1、T2、T3時 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于S組和V組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而V組與S組相比、T組和E組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；T0、T4、T5時 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平各組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表 4。

表3 4組患者不同時點NK細胞水平比較（%）

表 4 4 組患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較

2.4 4組患者術(shù)后不同時點運動VAS評分比較 E組和T組患者在T1、T2、T3時點運動VAS評分明顯低于S組和V組（均P＜0.05），E組較T組評分低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；T4、T5時點各組間活動VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，S組與V組比較，各時點差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表5。

表5 4組患者術(shù)后不同時點運動VAS評分比較（分）

3 討論

近年來，我國的惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢。腸道惡性腫瘤是當(dāng)前常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是早期腸道惡性腫瘤最主要的治療措施[2]。惡性腫瘤患者的細胞免疫功能普遍低下，外周血T淋巴細胞亞群水平和NK細胞活性均顯著下降。同時，腸道惡性腫瘤根治術(shù)手術(shù)創(chuàng)傷較大，手術(shù)時間較長，對機體免疫功能也存在影響，創(chuàng)傷程度與淋巴細胞及其亞群改變存在相關(guān)性[3]；有研究顯示惡性腫瘤手術(shù)的免疫抑制高峰發(fā)生在術(shù)后2d內(nèi)，正如本研究結(jié)果顯示：即使到術(shù)后48h，患者NK細胞水平及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯低于術(shù)前，術(shù)后第3、4天逐漸接近術(shù)前水平[3]。這段免疫抑制時間可能是殘余腫瘤病灶的生長和擴散的一個最佳時機。因此，如何減少手術(shù)對腫瘤患者免疫功能的影響成為當(dāng)前關(guān)注的熱點。

目前結(jié)直腸癌手術(shù)大多選擇全身麻醉，而全麻中常用的鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥又對腫瘤患者的免疫功能造成不同程度的影響。Brogan等[4]認(rèn)為阿片類藥物可通過抑制NK細胞的殺傷性顯著抑制功能，且與劑量相關(guān)。Chen等[5]研究認(rèn)為異丙酚可以降低細胞內(nèi)鈣離子濃度從而對中性粒細胞功能產(chǎn)生抑制，還可以抑制炎性因子的釋放。Guptill等[6]研究發(fā)現(xiàn)吸入麻醉對免疫功能的抑制程度較異丙酚和阿片類藥物更明顯。因此，麻醉藥物和麻醉方法對結(jié)直腸癌手術(shù)免疫功能的影響不容忽視。近年來研究顯示硬膜外神經(jīng)阻滯麻醉可減輕手術(shù)對腫瘤患者免疫功能的抑制。胡超力等[7]研究顯示硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛有利于改善腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后早期細胞免疫功能。Merquiol等[8]研究顯示硬膜外麻醉對子宮頸癌患者5年生存率的影響明顯優(yōu)于全身麻醉。Zhao等[9]研究顯示：與單純?nèi)橄啾?，硬膜外神?jīng)阻滯復(fù)合全麻對胃癌患者 TNF－α、IL－6、IL－8 及 NK 細胞的影響更少。本研究結(jié)果顯示：與全憑靜脈全麻及吸入全麻相比，硬膜外神經(jīng)阻滯復(fù)合靜脈全麻對結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的NK細胞水平及T淋巴細胞亞群水平的影響更少。

近年來隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，區(qū)域神經(jīng)阻滯作為多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分而倍受關(guān)注。譚文斐等[10]研究顯示：雙側(cè)腹橫肌平面阻滯能為經(jīng)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)的患者提供良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，并減少了阿片類藥物的應(yīng)用，使患者外周血中Th1/Th2比值增高，保持機體原有的免疫功能。本研究結(jié)果顯示：與全憑靜脈全麻及吸入全麻相比，超聲引導(dǎo)下行雙側(cè)腹橫肌平面阻滯加腹直肌鞘阻滯復(fù)合全麻對結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的NK細胞數(shù)量及T淋巴細胞亞群的影響更少。區(qū)域阻滯麻醉減輕手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的免疫抑制，其機制可能與區(qū)域麻醉減少疼痛傳入，減輕了手術(shù)應(yīng)激，減少阿片類藥物應(yīng)用以及局麻藥本身具有削弱腫瘤細胞種植的能力等有關(guān)[11]。

綜上所述，無論全憑靜脈全麻、吸入全麻以及全麻復(fù)合硬膜外神經(jīng)阻滯、腹橫肌平面阻滯結(jié)直腸癌根治術(shù)后早期患者細胞免疫功能均受到明顯抑制，術(shù)后3～4d開始恢復(fù)。硬膜外復(fù)合全憑靜脈麻醉和腹橫肌平面阻滯加腹直肌鞘阻滯復(fù)合全憑靜脈麻醉對患者細胞免疫功能影響較小。