孫業(yè)祥

感染是指微生物入侵機(jī)體，并滯留、繁殖后引起機(jī)體局部和 （或）全身炎癥反應(yīng)的過程。研究顯示，嚴(yán)重?zé)齻颊咭蝮w表生理防護(hù)屏障受損、免疫功能下降、壞死組織大量蓄積等極易遭受外界及內(nèi)源臟器微生物侵襲而導(dǎo)致感染，且一旦感染，常伴隨整個(gè)病程，直至創(chuàng)面完全愈合。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，感染是嚴(yán)重?zé)齻颊咚劳龅闹匾?，如膿毒癥患者的死亡率達(dá)30%、膿毒性休克患者的死亡率達(dá)40% ～70%［1-2］。因此，提高燒傷感染的診治水平對降低燒傷患者的死亡率具有重要意義，故筆者對近年來燒傷感染的診斷與治療進(jìn)展綜述如下。

1 膿毒癥定義的發(fā)展

1991年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì) （ACCP）和美國危重病學(xué)會(huì) （SCCM）召開聯(lián)席會(huì)議，將感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征 （SIRS）定義為膿毒癥 （sep?sis）、膿毒癥合并器官功能障礙定義為重癥感染（severe sepsis）， 并發(fā)布了相關(guān)的診療指南［3］。 由此，膿毒癥一詞正式走上醫(yī)學(xué)舞臺。2001年ACCP、SCCM、歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì) （ESICM）等于華盛頓舉行的聯(lián)席會(huì)議中對膿毒癥的定義及相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，將感染或可疑感染、炎癥反應(yīng)、器官功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)改變或組織灌注損傷均列為膿毒癥的診斷指標(biāo)［4］。2016年SCCM和ESICM再次對膿毒癥的定義及相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，將膿毒癥定義為機(jī)體對感染失去控制后所引起的可威脅生命的器官衰竭，且將經(jīng)液體復(fù)蘇后仍需升壓藥物維持平均動(dòng)脈壓 （≥65 mmHg）及血乳酸水平（＞2 mmol／L）作為膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；將感染導(dǎo)致的循環(huán)衰竭和細(xì)胞代謝異常定義為感染性休克，屬于膿毒癥的一個(gè)亞型；同時(shí)取消了 “重癥感染”一詞［5］。

2 燒傷感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 燒傷感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

1999年中國人民解放軍第三○四醫(yī)院 （現(xiàn)中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院）提出了燒傷膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的修改建議，即凡存在病原學(xué)證據(jù)或高度懷疑感染，且符合下述前4條中任意2條及第5條中任意一項(xiàng)均可診斷為燒傷膿毒癥： （1）體溫＞39.0℃或＜35.5℃，連續(xù)3 d以上； （2）心率＞120次／分； （3）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12.0×109／L或 ＜4.0×109／L， 中性粒細(xì)胞百分比 ＞80%；（4）呼吸頻率＞28次／分；（5）臨床癥狀：精神抑郁、煩躁或譫語；腹脹、腹瀉或消化道出血；舌質(zhì)絳紅、有毛刺，且干而無津［6］。

2012年 《中華燒傷雜志》發(fā)表的燒傷感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療指南 （2012版）中指出，患者符合以下前11條中任意6條即可擬診為燒傷膿毒癥；符合下列前11條中任意6條或以上及12條中任意一項(xiàng)即可確診為燒傷膿毒癥： （1）興奮多語、幻覺、定向障礙或精神抑郁； （2）腹脹、腸鳴音減弱或消失；（3）創(chuàng)面急劇惡化，出現(xiàn)潮濕、晦暗、壞死斑及加深等； （4）中心體溫＞39.0℃或＜36.5℃； （5）心率加快，成人心率＞130次／分，兒童心率＞正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；（6）呼吸頻率增加，未進(jìn)行機(jī)械通氣時(shí)成人呼吸頻率＞28次／分，兒童呼吸頻率＞正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；（7）血小板計(jì)數(shù)減少，成人血小板計(jì)數(shù)＜50×109／L，兒童血小板計(jì)數(shù)＜正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；（8）成人外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞15×109／L或 ＜5×109／L， 其中中性粒細(xì)胞百分比＞80%或未成熟粒細(xì)胞百分比＞10%；兒童外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞或＜正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差； （9） 血降鈣素原 ＞0.5 μg／L； （10） 血鈉 ＞155 mmol／L； （11） 血糖 ＞14.0 mmol／L （無糖尿病史）； （12）血微生物培養(yǎng)陽性或抗生素治療有效［7］。

2016年，隨著SCCM和ESICM對燒傷膿毒癥定義及相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)的修訂，燒傷感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)也發(fā)生了相應(yīng)的變化。

2.2 燒傷侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)

滿足以下任意一條即可確診為燒傷侵襲性真菌感染：（1）組織學(xué)檢查陽性； （2）嚴(yán)重?zé)齻颊叱拗饕赘幸蛩嘏c臨床表現(xiàn)外，有明確的微生物學(xué)證據(jù)； （3）嚴(yán)重?zé)齻颊叱拗饕赘幸蛩嘏c臨床表現(xiàn)外，影像學(xué)及其他相關(guān)檢查中任意兩項(xiàng)為陽性。

除宿主易感因素與臨床表現(xiàn)外，無組織學(xué)與微生物學(xué)證據(jù)，僅影像學(xué)及其他相關(guān)檢查中一項(xiàng)為陽性可疑診為燒傷侵襲性真菌感染。

僅有宿主易感因素與臨床表現(xiàn)，缺乏其他相關(guān)證據(jù)可擬診為燒傷侵襲性真菌感染［8］。

2.3 燒傷創(chuàng)面膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

燒傷創(chuàng)面膿毒癥是燒傷膿毒癥的一種類型，是創(chuàng)面侵襲性感染擴(kuò)散和發(fā)展的結(jié)果。符合以下3條即可診斷為燒傷創(chuàng)面膿毒癥［9］： （1）出現(xiàn)創(chuàng)緣紅腫、創(chuàng)面出血點(diǎn)或壞死斑、焦痂軟化、痂下積膿等明顯的侵襲性感染表現(xiàn)； （2）有明確的微生物學(xué)證據(jù)，創(chuàng)周或痂下健康組織中可檢測出細(xì)菌，且細(xì)菌菌落總數(shù)＞105／g； （3）滿足最新膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

研究顯示，創(chuàng)面持續(xù)引流時(shí)引流液pH值的監(jiān)測可作為早期發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面感染的有效手段之一［10］；降鈣素原是膿毒癥的標(biāo)志物，對診斷燒傷創(chuàng)面膿毒癥有重要的參考價(jià)值［11］。

3 燒傷感染的常見病原菌及其耐藥性變遷

研究顯示，隨著廣譜抗生素的換代，尤其是第三代、第四代頭孢菌素及碳青霉烯類抗生素的出現(xiàn)，燒傷感染的病原菌也發(fā)生了一系列變化，如真菌、厭氧菌及耐藥菌株明顯增加，且革蘭氏陰性菌主要以銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌及嗜麥芽窄食單胞菌為主，革蘭氏陽性菌主要以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌及屎腸球菌為主，真菌主要以白色念珠菌、熱帶假絲酵母菌為主［12-13］。當(dāng)然，燒傷感染的最常見病原菌仍為銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌。如，近10年多家燒傷中心的研究顯示，不同年度燒傷病房病原菌分布情況不完全一致，金黃色葡萄球菌的檢出率雖呈逐年下降的趨勢，但銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌的檢出率仍居前兩位，鮑曼不動(dòng)桿菌逐漸上升至第三位［14-15］。

另外，革蘭氏陰性菌中，銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對多黏菌素E、多黏菌素B的耐藥率最低（耐藥率＜20%），對第三代頭孢菌素、β?內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素呈多藥耐藥性（耐藥率＞60%，并呈逐年增高的趨勢），且鮑曼不動(dòng)桿菌對米諾環(huán)素、奈替米星、亞胺培南、美羅培南、妥布霉素和頭孢哌酮／舒巴坦的敏感性呈逐年下降的趨勢，將可能取代銅綠假單胞菌成為燒傷感染死亡的主要致病菌；革蘭氏陽性菌中，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和屎腸球菌對萬古霉素、替加環(huán)素的耐藥率最低 （耐藥率為0），且金黃色葡萄球菌對紅霉素、克林霉素、復(fù)方磺胺甲口惡唑、四環(huán)素和米諾環(huán)素的敏感性呈逐年增高的趨勢；真菌的耐藥性均不高。當(dāng)然，耐藥性與抗菌藥物的使用強(qiáng)度相關(guān)，可通過階段性減少某種抗生素的使用率而逐漸恢復(fù)菌株對該抗生素的敏感性［16］。

4 燒傷感染的治療

研究顯示，拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng) （surviving sepsis campaign，SSC）適用于大部分燒傷患者，患者若診斷為膿毒癥，必須在進(jìn)行微生物培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)的同時(shí)，立即予以液體復(fù)蘇，并在1 h內(nèi)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行全身抗感染治療；且根據(jù)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化給予有目標(biāo)、有計(jì)劃的治療可降低燒傷患者的病死率［17-19］。

4.1 積極處理創(chuàng)面，盡早清除感染源

研究發(fā)現(xiàn)，燒傷面積越大、燒傷程度越深、預(yù)防性使用抗菌藥物種類越多，感染率越高，尤其是有長期服用糖皮質(zhì)激素史及合并休克的患者創(chuàng)面感染的機(jī)率更高［20］。因此，加強(qiáng)局部創(chuàng)面處理尤為重要。如，針對感染創(chuàng)面，在病情允許的情況下，應(yīng)于傷后24～48 h內(nèi)徹底去除創(chuàng)面壞死組織并采用自體或異體皮移植、Biobrane或富含磷酸鹽的敷料封閉創(chuàng)面，以預(yù)防創(chuàng)面感染，減少體液丟失以及削弱銅綠假單胞菌的侵襲力等［21-25］；早期采用負(fù)壓封閉引流，以抑制銅綠假單胞菌的侵襲及增殖，降低創(chuàng)面膿毒癥的發(fā)病率及早期死亡率［26-27］；盡早應(yīng)用燒傷創(chuàng)瘍再生醫(yī)療技術(shù)，以激活創(chuàng)面組織內(nèi)的潛能再生細(xì)胞，并將其轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，同時(shí)為其提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)其增殖、分化為創(chuàng)面各層組織細(xì)胞，原位再生修復(fù)創(chuàng)面［28-30］；取自于患者自體脂肪、骨髓、臍帶血及胚胎等組織的干細(xì)胞移植于創(chuàng)面后可有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合，而且無免疫原性， 無需抗排異治療［31-33］。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，燒傷創(chuàng)面一旦形成細(xì)菌生物膜，救治難度明顯增大［34］。細(xì)菌生物膜是定植于機(jī)體表面并被基質(zhì) （黏稠的細(xì)胞外多聚體）覆蓋的細(xì)菌群落，對抗生素和宿主免疫防御的對抗性較強(qiáng)。因此，創(chuàng)面局部治療方案中需包含針對細(xì)菌生物膜的治療，如使用含銀離子的外用藥或敷料等，以抑制細(xì)菌生物膜的形成。

4.2 合理應(yīng)用抗生素，防治創(chuàng)面及全身感染

抗感染是燒傷感染防治及燒傷膿毒癥治療的關(guān)鍵，但由于濫用抗生素可導(dǎo)致菌株耐藥以及具有更強(qiáng)毒力與侵襲力的菌株存活，故合理應(yīng)用抗生素尤為重要［35］。如，燒傷患者一旦確診為全身感染，應(yīng)盡早經(jīng)驗(yàn)性予以全身抗感染治療［36-38］（近年燒傷科常見耐藥菌及耐藥性較低的抗生素見表1）。其中多重耐藥銅綠假單胞菌可選用亞胺培南或美羅培南+頭孢哌酮／舒巴坦或阿米卡星、頭孢哌酮／舒巴坦+阿米卡星或環(huán)丙沙星、頭孢哌酮／舒巴坦+阿米卡星或環(huán)丙沙星+哌拉西林或頭孢他啶、頭孢哌酮／舒巴坦或頭孢他啶+大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 （如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）等聯(lián)合治療［39-40］；耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌可選用多黏菌素E+頭孢哌酮／舒巴坦聯(lián)合治療［41-42］；多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌可選用亞胺培南+頭孢哌酮／舒巴坦或阿米卡星、多黏菌素+米諾環(huán)素 （多西環(huán)素）或利福平、頭孢哌酮／舒巴坦+米諾環(huán)素等聯(lián)合治療［43-44］；耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌可選用替加環(huán)素+頭孢哌酮／舒巴坦聯(lián)合治療［45-47］。

4.3 加強(qiáng)全身綜合治療，提高治療效果

出現(xiàn)感染性休克的患者應(yīng)積極予以糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、營養(yǎng)支持、補(bǔ)液抗休克等全身綜合治療，爭取在6 h內(nèi)將中心靜脈壓維持在8～12 mmHg、平均動(dòng)脈壓恢復(fù)至≥60 mmHg、尿量恢復(fù)至≥0.5 mL·kg-1·h-1、中心靜脈血氧飽和度恢復(fù)至≥70%或混合靜脈血氧飽和度恢復(fù)至≥65%、乳酸清除率恢復(fù)至＞10%［48-50］，必要時(shí)可予以連續(xù)性血液凈化，以清除或減少內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)，減輕全身炎癥反應(yīng)，改善臟器功能［51］。另外，液體復(fù)蘇和使用大劑量升壓藥物后仍呈低血壓狀態(tài)的感染性休克患者可短程 （7 d內(nèi)）應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素治療［52］；銅綠假單胞菌感染者可予以抗菌肽或聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)酯酶及環(huán)丙沙星治療，以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能［53-54］、對銅綠假單胞菌的群體效應(yīng)予以淬滅［55］，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合；中性粒細(xì)胞過多聚集及對死亡和異常白細(xì)胞清除能力下降可加重創(chuàng)面組織損傷，故早期予以阿奇霉素治療可抑制中性粒細(xì)胞聚集，有效預(yù)防創(chuàng)面及全身感染［56］。

表1 燒傷科常見耐藥菌及耐藥性較低的抗生素Table 1 Drug?resistant bacteria and antibiotics with low drug resistance commonly seen at burns department

4.4 重視消毒隔離，避免醫(yī)源性感染

治療期間應(yīng)嚴(yán)格采取隔離措施，處理創(chuàng)面時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循無菌操作原則 （尤其是嚴(yán)重?zé)齻?周內(nèi)肉芽組織屏障尚未形成的創(chuàng)面），定期更換靜脈導(dǎo)管、氣管導(dǎo)管、導(dǎo)尿管及胃管等，以避免醫(yī)源性感染［57］。

5 小結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，燒傷膿毒癥及創(chuàng)面膿毒癥的診療標(biāo)準(zhǔn)也越來越嚴(yán)格。燒傷創(chuàng)面及時(shí)、合理的處置一直是防治燒傷感染的關(guān)鍵，且隨著菌株耐藥性的日益加劇，合理使用抗生素與對癥支持治療已不足以滿足臨床上的防治需求，連續(xù)性血液凈化、免疫調(diào)節(jié)、精準(zhǔn)靶點(diǎn)治療及避免醫(yī)源性感染等綜合防治措施在燒傷感染及膿毒癥的防治中越來越重要。