本刊記者：陳詞

近十余年乙型肝炎最大的進(jìn)展之一就是口服抗病毒藥物的臨床應(yīng)用，推動(dòng)了慢乙肝治療。核苷（酸）類(lèi)似物在早期的臨床研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)很?chē)?yán)重的副反應(yīng)，但隨著應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)、病例數(shù)的增多和認(rèn)識(shí)的提高，發(fā)生副反應(yīng)的病例也逐漸增多。比較突出的是阿德福韋酯造成的相關(guān)腎性低磷，嚴(yán)重的可出現(xiàn)骨軟化甚至骨折。雖然現(xiàn)在阿德福韋酯在歐美已經(jīng)不被推薦，在中國(guó)也不是一線選擇，但由于該藥已國(guó)產(chǎn)化、價(jià)格便宜且在醫(yī)保內(nèi)，所以許多基層醫(yī)院仍在使用。因此，對(duì)于阿德福韋酯的副反應(yīng)問(wèn)題，廣大基層醫(yī)生非常關(guān)注并十分重視。

阿德福韋酯副反應(yīng)的機(jī)理

阿德福韋酯可造成近曲腎小管的損傷，使尿磷不能重吸收而經(jīng)尿液排泄丟失，導(dǎo)致血磷下降、骨磷動(dòng)員入血，從而造成骨礦物質(zhì)減少、骨基質(zhì)正常的骨軟化癥，可出現(xiàn)骨痛，嚴(yán)重者可造成骨折而致殘。

過(guò)去對(duì)阿德福韋酯造成的腎臟損傷一直沒(méi)有關(guān)注，是因?yàn)樗l(fā)生比較晚，且我們平常比較注意腎小球的一些指標(biāo)，而反映腎小管損傷的指標(biāo)比較少。據(jù)我們的觀察，低磷血癥最早出現(xiàn)的時(shí)間大約是在應(yīng)用阿德福韋酯后15個(gè)月，而且以3-8年期間出現(xiàn)較多。所以這是個(gè)中長(zhǎng)期的副反應(yīng)，早期不易注意到，用藥的時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)生的幾率越高。

怎么能夠早期發(fā)現(xiàn)？

由于用于臨床反映腎小管損傷的指標(biāo)不多，所以現(xiàn)在臨床隨診中需要注意血磷的變化。因?yàn)檠自诖x過(guò)程中經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管重吸收，而在阿德福韋酯造成腎小管損傷時(shí)，血磷不能重吸收，大量血磷排出，就會(huì)出現(xiàn)低磷。

如果出現(xiàn)血磷降低情況，需要再確定一下，如再次血磷檢測(cè)仍降低，可確定診斷。有條件者，可利用尿液α-1-微球蛋白等反映腎小管功能的指標(biāo)以相互印證，提高診斷的準(zhǔn)確性。

如何處理？

治療以病因處理為關(guān)鍵，調(diào)整抗病毒藥物后血磷和腎功即可恢復(fù)，但需綜合考慮既往抗病毒的用藥和耐藥史；如不調(diào)整抗病毒藥物，單純補(bǔ)磷是起不到效果的。如已出現(xiàn)腎功能的下降，需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整抗病毒藥的劑量。

1.初治用阿德福韋酯的患者比較好調(diào)整，可換恩替卡韋。

2.曾經(jīng)拉米夫定耐藥的患者調(diào)整方案較為復(fù)雜，因?yàn)閾Q用恩替卡韋或替比夫定存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)，換替諾福韋酯仍存在腎損的問(wèn)題，可考慮替諾福韋酯加替比夫定，換用替諾福韋艾拉酚胺（TAF）是理想的選擇。

3.使用阿德福韋酯沒(méi)有出現(xiàn)腎臟損傷、療效也好的患者，可采取兩種方案。一是對(duì)經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)較差、不太想換藥的患者應(yīng)隨肝功定期檢測(cè)血磷和腎功，發(fā)現(xiàn)腎損線索以后及時(shí)調(diào)整。二是有高危因素的患者，即使沒(méi)有發(fā)生腎臟損傷仍然建議早換藥，根據(jù)現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)高危因素包括年齡偏大（＞60歲）、肝硬化、高血壓、糖尿病。

中重度低磷可口服或靜脈補(bǔ)磷，同時(shí)應(yīng)用活性維生素D；補(bǔ)鈣應(yīng)在血磷復(fù)常后給予，若骨病嚴(yán)重、磷鈣均低，可同時(shí)補(bǔ)充鈣磷?；颊叩霓D(zhuǎn)歸，絕大多患者經(jīng)病因和對(duì)癥治療后逐漸恢復(fù)，但個(gè)別肝硬化患者，由于發(fā)現(xiàn)較晚、病情重，恢復(fù)較慢，甚至出現(xiàn)腎臟的病理學(xué)改變。

替諾福韋酯對(duì)腎臟影響小，上市應(yīng)用時(shí)間短，我們雖沒(méi)有在單獨(dú)應(yīng)用替諾福韋酯的病例中發(fā)現(xiàn)該藥物不良反應(yīng)，但在阿德福韋酯換用替諾福韋酯數(shù)例患者中發(fā)現(xiàn)了該副作用。如某乙肝肝硬化患者，2006年給予阿德福韋酯，后加拉米夫定，2年前出現(xiàn)骨痛，1年前影像學(xué)提示雙側(cè)股骨頭壞死、血磷降低，于2017年7月停阿德福韋酯和拉米夫定換替諾福韋酯，同時(shí)補(bǔ)磷、補(bǔ)鈣；但患者骨痛無(wú)緩解、繼續(xù)加重，出現(xiàn)翻身、行走困難，需拄拐行走；于2018年7月入我院已發(fā)生嚴(yán)重的范科尼綜合征和骨軟化癥的表現(xiàn)，出現(xiàn)血尿酸、磷鉀鈣降低，ALP升高，尿α1微球蛋白125.03mg/L（0～12mg/L）、腎性糖尿、尿蛋白，骨密度：嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，T值-4.7；骨掃描多處骨質(zhì)代謝增強(qiáng)。

阿德福韋酯/替諾福韋酯相關(guān)腎性低磷血癥及骨軟化癥也應(yīng)受到重視

在山東的藥品不良反應(yīng)和臨床專(zhuān)家參與下，國(guó)家CFDA于2014年12月8日發(fā)布了警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn)的藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第64期），指出臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解該藥物不良反應(yīng)并及時(shí)識(shí)別，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改完善藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)內(nèi)容。雖然目前阿德福韋酯已不用作一線用藥，但仍有大量患者在應(yīng)用該藥物，該藥物不良反應(yīng)仍不斷發(fā)生，危害仍然存在，且不容忽視。臨床醫(yī)生要充分認(rèn)識(shí)，提醒患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)；患者要按醫(yī)生的醫(yī)囑，及時(shí)隨診檢查，以避免阿德福韋酯/替諾福韋酯相關(guān)腎性低磷血癥及骨軟化癥的發(fā)生。