周永建 鄭偉軍 林國生

伊馬替尼應(yīng)用于一線胃腸道間質(zhì)瘤治療，療效顯著，其不良事件包括水腫、皮疹、疲勞、惡心、中性粒細胞減少等，但其促進瘢痕疙瘩增生的案例尚未有報道。本文回顧分析一例胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后服用伊馬替尼致瘢痕疙瘩增生的案例，探討其導(dǎo)致瘢痕疙瘩增生的原因。

一、病例資料

1.病史回顧：患者，女，40歲，以“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位13天”為主訴于2014年3月15日入院?，F(xiàn)病史：入院前13天于福州市鼓樓醫(yī)院體檢查全腹彩超示：肝左葉旁實性占位，性質(zhì)待定。無眼黃、尿黃、皮膚黃，無畏冷、寒戰(zhàn)，無腹痛、腹脹等不適。遂于2014年3月11日就診本院，門診查上腹部CT平掃示：左上腹肝胃間隙一腫塊，大部分密度較低，低于臨近軟組織密度，小部分呈軟組織密度，大部分邊界尚清，大小約7.4 cm×5.9 cm×7.0 cm，CT值約10～41 HU。診斷：左上腹肝胃間隙占位性病變，神經(jīng)源性腫瘤待除外，胃腸間質(zhì)瘤待除（如圖1）。自發(fā)病以來，精神、睡眠質(zhì)量一般，體重?zé)o明顯變化，大小便正常。既往史無特殊，查體：腹平軟，未捫及包塊。輔助檢查：胃鏡：胃底黏液湖清，胃體、胃竇黏膜見散在點片狀紅斑，胃角黏膜光整，幽門圓形，開閉正常，未予活檢；內(nèi)鏡下診斷：慢性淺表性胃炎。既往史：否認“高血壓、糖尿病”等遺傳病史，否認“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，否認外傷史、手術(shù)史、過敏史。

2.入院診斷：左上腹肝胃間隙占位，性質(zhì)待查。

3.手術(shù)記錄：患者在全麻下行“腹腔鏡下左腹腔腫物切除術(shù)”，術(shù)中見：無腹水，盆腔、大網(wǎng)膜無明顯結(jié)節(jié)，肝臟形態(tài)大小正常，肝臟質(zhì)軟，未見結(jié)節(jié)及腫物隆起。肝胃間隙內(nèi)見一隆起性腫物，質(zhì)硬，活動度尚可，包膜清楚，大小約7 cm×6 cm×6 cm，表面與胃壁及大網(wǎng)膜粘連，關(guān)系密切。探查結(jié)果考慮：（肝胃間隙）胃腸間質(zhì)瘤（gastric intestinal stroma of tumor，GIST）。手術(shù)順利。

圖1 示左上腹肝胃間隙一腫塊，大部分密度較低，低于臨近軟組織密度，小部分呈軟組織密度，大部分邊界尚清，大小約7.4 cm×5.9 cm×7.0 cm，CT值約10～41 HU。診斷：左上腹肝胃間隙占位性病變，神經(jīng)源性腫瘤待排除，胃腸間質(zhì)瘤待排除。1A：腹部CT平掃橫斷面圖；1B：腹部CT平掃冠狀圖

4.術(shù)后病理：大體標(biāo)本（左上腹腔腫物）呈灰黃色，大小約13 cm×10 cm×1.2 cm，局部可見囊壁樣結(jié)構(gòu)，大小7 cm×4.5 cm，壁厚0.2 cm～0.3 cm，囊內(nèi)壁局部稍粗糙，呈灰白、灰黃色，其余組織切面呈膠凍樣，灰黃、灰褐色，質(zhì)中。腫塊侵及部分胃壁。鏡下病理檢查：切緣干凈，核分裂數(shù)5/50 HPF，混合細胞型，有腫瘤性壞死，腫瘤細胞顯著異型，與胃漿膜層粘連，免疫組化：CK（pan）（＋＋），Vimentiin（＋＋＋），CD34（＋＋＋），S100（-），DOG1（＋＋），CD117（＋＋＋），Actin（SM）（-），Desmin（-），h-caldesmon（＋＋＋），ALKp80（-），Ki-67（10%＋）。突變基因檢測：C-kit基因11號外顯子Exon-11錯義突變，C-kit基因9、13、17號外顯子未見突變。PDGFR基因12、18號外顯子未見突變。

5.出院診斷：肝胃間隙GIST（高度危險型）。術(shù)后3周始持續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate，IM）400 mg/天，服用過程中，無惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)。服用IM 6個月后，出現(xiàn)右大腿內(nèi)側(cè)疤痕疙瘩增生，大小約2 cm×6 cm，高于皮膚表面，灰褐色，質(zhì)韌，可推動（如圖2），伴瘙癢，無痛疼、發(fā)熱、皮膚瘀斑等。停用IM后，疤痕自動緩解、縮小，恢復(fù)口服IM后，疤痕又呈進行性增生。查免疫指標(biāo)示：IgG 7.38 g/L，IgM 0.74 g/L，IgA 1.86 g/L，補體C3 0.77 g/L，補體C4 0.16 g/L。就診本院皮膚科：（1）肝胃間隙GIST術(shù)后；（2）右大腿皮膚瘢痕疙瘩，予“疤痕靈”等外用藥治療無明顯好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)在仍服用IM，右大腿皮膚疙瘩在隨訪觀察中。

圖2 右大腿內(nèi)側(cè)皮膚瘢痕疙瘩

二、討論

GIST是一類胃腸道常見的來源于間葉組織的腫瘤。1983年由Mazur等［1］首次提出，GIST起源于胃腸道Cajal細胞，以KIT或PDGFRA基因突變?yōu)橹饕l(fā)病機理。甲磺酸伊馬替尼是選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可通過與三磷酸腺苷的結(jié)合位點結(jié)合而抑制或阻止磷酸基團向蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)換，從而阻斷酪氨酸殘基的磷酸化，使其下游的效應(yīng)分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無從激活，從而使細胞增殖受抑制或誘導(dǎo)細胞凋亡，是治療GIST的一線藥物。

瘢痕疙瘩是人體皮膚創(chuàng)傷后異常修復(fù)的結(jié)果，真皮部位以成纖維細胞為主的細胞過度增殖，合成大量膠原、纖維連接蛋白及糖蛋白，細胞外基質(zhì)的合成與降解失去平衡，造成瘢痕形成異常。其形成機制十分復(fù)雜，目前認為與人種膚色、基因調(diào)控、細胞因子、免疫因素等相關(guān)［2］。瘢痕疙瘩中的免疫細胞（淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞等）的異常相互作用，是瘢痕疙瘩一個重要的發(fā)病機制。研究表明，瘢痕組織中的膠原纖維周圍有大量免疫反應(yīng)細胞（如郎格罕氏細胞、肥大細胞、巨噬細胞、淋巴細胞）浸潤和免疫球蛋白沉積，提示疤痕疙瘩增生可能與免疫增強密切相關(guān)［3-4］。

甲磺酸伊馬替尼具有強大的免疫調(diào)節(jié)作用，文獻表明其可直接或間接改變免疫細胞的免疫學(xué)特性。然而，伊馬替尼對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用還存在很大爭議：有學(xué)者認為伊馬替尼是一種免疫活化劑［5-6］，但也有學(xué)者認為伊馬替尼是一種免疫抑制劑［7-9］。

Tan等［10］報道，在動物模型中，伊馬替尼的使用可增加CD8＋細胞的活化、增殖與Treg細胞的凋亡，但與CD4＋T細胞介導(dǎo)的免疫過程無關(guān)。而閆貴春等［11］對瘢痕患者的免疫功能狀態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，CD8＋T淋巴介導(dǎo)的細胞免疫功能異常增高以及由于CD4＋T淋巴細胞比例降低所造成的體液免疫功能降低在瘢痕的形成過程中可能發(fā)揮重要作用，表明伊馬替尼可通過增強機體CD8＋T細胞免疫功能從而促進瘢痕疙瘩增殖。

然而，在瘢痕疙瘩形成過程中，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、血小板衍化生長因子受體（PDGFa）、SCF/c-KIT調(diào)劑通路上調(diào)可促進疤痕疙瘩增殖，IFN-γ是負性調(diào)控因子，能抑制病理性瘢痕FB增殖［12-13］。甲磺酸伊馬替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性作用c-KIT抑制TGF-β、PDGFa與酪氨酸激酶共同下游信號通路，如PI-3K/AKT、MEK/MAPK通路，從而抑制成纖維細胞增殖，Delahaye等［14］發(fā)現(xiàn)伊馬替尼可刺激NK細胞分泌IFN-γ。因此，伊馬替尼可抑制成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)形成，抑制瘢痕疙瘩增殖。

伊馬替尼治療胃腸道GIST對機體免疫功能影響尚有爭議，本病例服用甲磺酸伊馬替尼治療后出現(xiàn)瘢痕疙瘩增生，可能是由于服藥后CD8＋T細胞介導(dǎo)的免疫增強導(dǎo)致瘢痕疙瘩增殖。然而，伊馬替尼也可能通過抑制TGF-β、PDGFa信號通路，上調(diào)IFN-γ抑制瘢痕疙瘩增殖。對于服用甲磺酸伊馬替尼后導(dǎo)致該患者瘢痕疙瘩增殖的原因還需進一步分析。本病例報道提示IM對GIST患者的免疫系統(tǒng)可能會產(chǎn)生重大影響，這有助于對目前最熱門的PD-1等免疫治療提供思路。