王梅 程韜 楊開(kāi)仁

[摘要] 目的 研究抑郁癥患者血清腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）、P物質(zhì)（SP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平變化情況，并分析其臨床意義。 方法 以2016年3月～2018年3月浙江省衢州市第三醫(yī)院收治的60例抑郁癥患者為抑郁癥組，根據(jù)病情嚴(yán)重程度將其分為輕度組（n = 15）、中度組（n = 29）、重度組（n = 16）；根據(jù)病程分為病程<5年（n = 28），病程≥5年（n = 32）。另取同期60名健康體檢人員為健康對(duì)照組。檢測(cè)并比較各組血清BDNF、SP、IL-6水平，并分析患者血清BDNF、SP、IL-6水平之間的相關(guān)性。 結(jié)果 抑郁癥組患者血清BDNF水平低于健康對(duì)照組，而SP、IL-6水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。輕度組、中度組、重度組血清BDNF水平呈逐漸降低趨勢(shì)，而血清SP、IL-6水平呈逐漸升高趨勢(shì)，組間總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。病程<5年抑郁癥患者血清BDNF水平高于病程≥5年患者，而血清SP、IL-6水平低于病程≥5年患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：抑郁癥患者血清BDNF與SP、IL-6均呈負(fù)相關(guān)（r = -0.632、-0.601，均P < 0.05），而SP與IL-6呈正相關(guān)（r = 0.676，P < 0.05）。 結(jié)論 抑郁癥患者血清BNDF水平顯著降低，而SP、IL-6水平升高，三項(xiàng)指標(biāo)水平均與抑郁癥患者病情嚴(yán)重程度以及病程相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 抑郁癥；腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子；P物質(zhì)；白細(xì)胞介素-6；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R749.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（a）-0095-04

Changes and clinical significance of serum levels of brain-derived neurotrophic factor， substance P and interleukin-6 in patients with depression

WANG Mei1 CHENG Tao2 YANG Kairen1 JIN Pang1 ZHOU Bo1

1.Department of Psychiatry， the Third Hospital of Quzhou City， Zhejiang Province， Quzhou 324000， China； 2.Department of Psychiatry， the Second Hospital of Jinhua City， Zhejiang Province， Jinhua 321016， China

[Abstract] Objective To study the changes of serum brain-derived neurotrophic factor （BDNF）， substance P （SP） and interleukin-6 （IL-6） levels in patients with depression and to analyze their clinical significance. Methods Sixty cases of patients with depression admitted to the Third Hospital of Quzhou City from March 2016 to March 2018 were recorded as the depression group， according to the severity of illness， they were divided into mild group （n = 15）， moderate group （n = 29） and severe group （n = 16）， and divided into duration of disease <5 years （n = 28） and duration of disease ≥5 years （n = 32） according to the course of disease. Another 60 healthy persons who took physical examination at the same time were recorded as healthy control group. The levels of serum BDNF， SP and IL-6 in the two groups were compared respectively， and the relationship between the level of serum BDNF， SP and IL-6 in patients was analyzed. Results The level of serum BDNF of patients in the depression group was lower than that in the healthy control group， while the levels of SP and IL-6 were higher than the healthy control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum BDNF in mild group， moderate group and severe group decreased gradually， while the levels of serum SP and IL-6 increased gradually， the differences were statistically significant among the there groups （P < 0.05）. The level of serum BDNF in patients with depression <5 years was higher than that in patients with depression ≥5 years， while serum SP and IL-6 levels in patients with depression <5 years were lower than those in patients with depression ≥5 years， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum BDNF was negatively correlated with SP and IL-6 （r = -0.632， -0.601， all P < 0.05）， while SP was positively correlated with IL-6 （r = 0.676， P < 0.05）. Conclusion The level of serum BDNF of patients with depression is significantly decreased， while the levels of SP and IL-6 are increased. The levels of these three indexes are related to the severity and course of depression.

[Key words] Depression； Brain-derived neurotrophic factor； Substance P； Interleukin-6； Correlation

抑郁癥屬于臨床上較為常見(jiàn)的情感性精神障礙，主要臨床特征包括顯著而持久的情緒低落以及心境改變，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。近年來(lái)，臨床上通過(guò)對(duì)抑郁癥的生物學(xué)病因進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺、五羥色胺、γ-氨基丁酸以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等多個(gè)系統(tǒng)均與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1-3]。其中腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員之一，有研究報(bào)道表明，BDNF與機(jī)體認(rèn)知、學(xué)習(xí)以及情感變化密切相關(guān)[4]。P物質(zhì)（SP）對(duì)神經(jīng)細(xì)胞周圍的炎性反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用[5]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是多功能細(xì)胞因子之一，是多種免疫反應(yīng)以及急性期反應(yīng)的基礎(chǔ)，與抑郁以及植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等相關(guān)[6]。鑒于此，本研究通過(guò)探究抑郁癥患者血清BDNF、SP、IL-6水平變化情況并分析其臨床意義，旨在為臨床抑郁癥的診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估提供新的靶點(diǎn)和思路，現(xiàn)作報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016年3月～2018年3月浙江省衢州市第三醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的抑郁癥患者60例為研究對(duì)象，將其記為抑郁癥組。其中男32例，女28例；年齡23～68歲，平均（43.25±11.24）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合國(guó)際疾病分類第10版抑郁癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡>18周歲；③入院前未接受任何相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；②伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史以及腦卒中疾病者；③合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病、感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病者；④近6個(gè)月內(nèi)有重大家庭變故者；⑤正參與其他研究者。另取同期體檢的健康人員60名記為健康對(duì)照組。其中男33名，女27名；年齡22～69歲，平均（43.30±11.26）歲。兩組上述各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已獲得所有患者同意，且我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)予以批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者入院后均采集清晨空腹靜脈血10 mL，以3000 r/min離心半徑13 cm離心10 min，取上層血清保存于-20℃冰箱中待檢。血清BDNF、SP、IL-6水平檢測(cè)方式均為酶聯(lián)免疫吸附法，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20151204），在進(jìn)行檢測(cè)操作時(shí)嚴(yán)格根據(jù)說(shuō)明書的步驟逐步進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

分別比較兩組血清BDNF、SP、IL-6水平，并分析抑郁癥患者血清BDNF、SP、IL-6水平與病情嚴(yán)重程度、病程的關(guān)系，予以相關(guān)性分析。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估患者抑郁程度[8]，該量表主要包括24個(gè)項(xiàng)目，其中10個(gè)項(xiàng)目得分為1～2分，14個(gè)項(xiàng)目得分為1～4分，總分76分，得分越高表示患者抑郁情況越嚴(yán)重。將HAMD評(píng)分 ≤30分記為輕度抑郁，HAMD評(píng)分為>30～49分記為中度抑郁，HAMD評(píng)分>49分記為重度抑郁。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均通過(guò)SPSS 20.0軟件予以檢測(cè)分析，計(jì)數(shù)資料以例或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析。抑郁癥患者血清BDNF、SP、IL-6的關(guān)系予以Pearson相關(guān)性分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抑郁癥組與健康對(duì)照組血清BDNF、SP、IL-6水平比較

抑郁癥組患者血清BDNF水平低于健康對(duì)照組，而SP、IL-6水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 抑郁癥患者血清BDNF、SP、IL-6水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系

輕度組、中度組、重度組血清BDNF水平呈逐漸降低趨勢(shì)，而血清SP、IL-6水平呈逐漸升高趨勢(shì)，組間總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 抑郁癥患者血清BDNF、SP、IL-6水平與病程的關(guān)系

病程<5年抑郁癥患者血清BDNF水平高于病程≥5年患者，而血清SP、IL-6水平低于病程≥5年患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 抑郁癥患者血清BDNF、SP、IL-6的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：抑郁癥患者血清BDNF與SP、IL-6均呈負(fù)相關(guān)，而SP與IL-6呈正相關(guān)（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)顯示，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，尤其是BDNF的異?？赡芤l(fā)海馬神經(jīng)元的損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。且近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已有不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，BDNF在帕金森病、腦缺血性疾病、焦慮障礙譜系疾病、精神分裂癥以及抑郁中均存在明顯的表達(dá)異常[9-10]。SP作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，可在創(chuàng)傷后通過(guò)感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放至機(jī)體周圍組織中，從而介導(dǎo)神經(jīng)源性炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[11]。而細(xì)胞因子假說(shuō)表明，抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展可能和炎癥應(yīng)答系統(tǒng)的激活密切相關(guān)，屬于心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病[12]。免疫激活可通過(guò)合成、分泌炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生與抑郁相關(guān)的多種行為、神經(jīng)生化以及神經(jīng)內(nèi)分泌改變[13]。由此，筆者推測(cè)免疫激活相關(guān)的細(xì)胞可能在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

BDNF廣泛分布在機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元中，其在中樞中主要分布于大腦皮層、海馬、下丘腦、基底前腦以及小腦，且以大腦皮層、海馬中的含量最高。且有研究表明，BDNF在中樞以及外周神經(jīng)元的存活和分化過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，且與其他神經(jīng)遞質(zhì)具有互相調(diào)節(jié)的作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體認(rèn)知和情感變化[14]。SP屬于肽能遞質(zhì)之一，是機(jī)體感覺(jué)神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育以及成熟的標(biāo)志物[15]。而IL-6是多功能細(xì)胞因子之一。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)過(guò)度以及5-羥色胺代謝的障礙，從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生乏力、食欲降低、抑郁以及植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等[16]。本研究結(jié)果顯示，抑郁癥組患者血清BDNF水平低于健康對(duì)照組，而SP、IL-6水平高于健康對(duì)照組。這與相關(guān)研究報(bào)道[17-19]類似，提示抑郁癥患者血清BDNF存在明顯低表達(dá)，而SP、IL-6水平存在明顯高表達(dá)。分析原因，BDNF可通過(guò)相關(guān)通路對(duì)海馬杏仁核等相關(guān)部位產(chǎn)生刺激作用，從而維持神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能的正常，一旦其表達(dá)降低，可通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺素軸等一系列途徑，導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能的異常，最終引發(fā)抑郁癥[20-23]。與此同時(shí)，外周血中SP水平的升高可穿過(guò)血腦屏障，且與毛細(xì)血管床相關(guān)，通過(guò)特定的轉(zhuǎn)運(yùn)作用對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)以及功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，進(jìn)一步引發(fā)了抑郁癥。此外，抑郁癥患者的抑郁情緒會(huì)產(chǎn)生慢性以及心理性應(yīng)激源，從而促使患者處于免疫應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)一步導(dǎo)致IL-6水平的升高，而高濃度的IL-6又可通過(guò)對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等產(chǎn)生作用，繼而加劇抑郁癥狀，最終引發(fā)機(jī)體神經(jīng)、內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，促使患者處于免疫功能紊亂狀態(tài)，并形成惡性循環(huán)[24-25]。另外，輕度組、中度組、重度組血清BDNF水平呈逐漸降低趨勢(shì)，而血清SP、IL-6水平呈逐漸升高趨勢(shì)，提示隨著抑郁癥患者病情的不斷加重，上述3項(xiàng)指標(biāo)水平變化越明顯。原因主要在于SP和IL-6共同參與了抑郁癥患者的疾病發(fā)病過(guò)程。本研究還發(fā)現(xiàn)上述3項(xiàng)指標(biāo)與病程有關(guān)，筆者認(rèn)為可能由于隨著病程的不斷延長(zhǎng)，患者病情更加嚴(yán)重，從而導(dǎo)致上述指標(biāo)水平變化程度越顯著。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：抑郁癥患者血清BDNF與SP、IL-6均呈負(fù)相關(guān)，而SP與IL-6呈正相關(guān)。其主要原因可能與上述3項(xiàng)指標(biāo)可能在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在相互調(diào)節(jié)、協(xié)同作用有關(guān)。

綜上所述，抑郁癥患者血清BNDF存在明顯降低，而SP、IL-6存在明顯高表達(dá)，且3項(xiàng)指標(biāo)水平均與抑郁癥患者病情嚴(yán)重程度以及病程相關(guān)。臨床工作中通過(guò)檢測(cè)上述3項(xiàng)指標(biāo)表達(dá)情況，有利于為病情判斷以及預(yù)后評(píng)估提供指導(dǎo)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-09-12 本文編輯：張瑜杰）