王旭蘭

【摘 要】肺高壓預(yù)后差，治療費用高，目前其確切發(fā)病機制尚不明確;循環(huán)微粒作為內(nèi)皮受損的標志物，在肺高壓的發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被人們所認識，本文將系統(tǒng)介紹循環(huán)微粒在肺高壓中的研究現(xiàn)狀，同時就未來肺高壓的研究方向提出我們的設(shè)想。

【關(guān)鍵詞】肺高壓;循環(huán)微粒;內(nèi)皮功能

中圖分類號： R544.1 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2019）11-0207-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.11.098

【Abstract】Pulmonary hypertension （PH）， with poor prognosis and high treatment cost，is still unclear on tis pathogenesis. As a marker of endothelial damage， the role of circulating particles（MPs）in the occurrence and development of PH has been gradually recognized. We will systematically introduce the current research status of MPs in PH， and list our ideas on the future research direction of pulmonary hypertension.

【Key words】Pulmonary hypertension; Circulating particles; Endothelial function

肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是極度嚴重的肺血管和肺循環(huán)系統(tǒng)疾病，PH的特征是進行性加重的肺血管阻力增加，最終累及心臟循環(huán)系統(tǒng)而導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡終點[1]。目前控制PH仍以“波生坦、西地那非”等擴張肺動脈、改善癥狀的藥物治療為主， PH依然缺乏有效的病因治療手段，究其原因主要是PH的發(fā)病機制尚不明確。

1 內(nèi)皮功能與PH

內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變是多種心臟疾病的共同病理生理基礎(chǔ)[2]。包括缺血缺氧，氧化應(yīng)激，血流動力學(xué)改變等均不同程度損傷內(nèi)皮細胞功能[3]。目前已證實冠心病、高血壓、心臟瓣膜疾病、先天性心臟病患者內(nèi)皮功能不同程度受損[4]。研究表明，內(nèi)皮功能障礙在不同誘因?qū)е碌腜H的發(fā)生和發(fā)展中均起到主導(dǎo)作用[5]。PH時內(nèi)皮功能障礙主要表現(xiàn)為：肺動脈過度收縮、肺動脈平滑肌增生和肺動脈重塑，以及血管收縮因子（如內(nèi)皮素1）和舒張因子（如一氧化氮（NO），前列環(huán)素）、促進炎癥和抑制炎癥信號通路、血栓形成和血栓抑制等此類平衡的失調(diào)[1-7]。

2 循環(huán)微粒與內(nèi)皮功能

近些年，循環(huán)微粒（Circulating microparticles， MPs）作為一種內(nèi)皮細胞激活或凋亡時，以“出泡”方式從內(nèi)皮細胞分泌的微小顆粒成為研究的熱點[8]。目前認為它是細胞激活、損傷或凋亡時從內(nèi)皮細胞脫落，具有反映內(nèi)皮細胞功能的作用[9]。目前研究認為它不僅是內(nèi)皮細胞是否受損的標志物，更是在炎癥反應(yīng)、凝血狀態(tài)、血管功能障礙和血管再生等方面起到重要生物學(xué)作用，參與疾病的發(fā)生發(fā)展[10]。2010-2011年Circulation Research雜志以專題的形式連續(xù)報道了數(shù)篇有關(guān)微粒的綜述評論，文章涉及細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、血管新生、血管功能、動脈粥樣硬化等方面[11]。

內(nèi)皮細胞在生理狀況下囊泡化產(chǎn)生MPs。在疾病狀態(tài)下，MPs的數(shù)量明顯增加，主要是內(nèi)皮細胞激活、活化或凋亡的結(jié)果。我們和其他學(xué)者相關(guān)研究已證實體內(nèi)、體外的相關(guān)刺激可以導(dǎo)致MPs釋放，包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，血流動力學(xué)改變、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[12]。研究證實MPs與多種心臟疾病有關(guān)，如冠心病[13]、高血壓[14]、主動脈瓣狹窄[15]、心功能衰竭[16]等均會導(dǎo)致MPs釋放和升高。因為內(nèi)皮功能損傷是上述疾病的共同特征，表明內(nèi)皮細胞在疾病情況下MPs釋放增加，提示MPs是心臟疾病中內(nèi)皮功能受損的標志物。

3 MPs與PH

既往研究證實內(nèi)皮細胞來源的NO在維持PH血管穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用，NO不僅可以舒張血管平滑肌細胞，而且還能抑制血管平滑肌細胞的增殖、遷移以及調(diào)節(jié)血管重塑[17]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）是內(nèi)皮細胞合成NO的主要酶，具有保護內(nèi)皮功能的作用。既往的研究[18]發(fā)現(xiàn)：eNOS在藕聯(lián)狀態(tài)主要產(chǎn)生NO，當(dāng)eNOS脫藕聯(lián)時主要產(chǎn)生氧自由基（O2·-），O2·-過多可以引起內(nèi)皮舒張功能障礙，并且發(fā)現(xiàn)eNOS解藕聯(lián)時冠脈血管舒張受損，修復(fù)eNOS藕聯(lián)后冠脈血管部分舒張功能恢復(fù)。Tual-Chalt等[19]通過低氧誘導(dǎo)PH模型大鼠，提取PH大鼠模型體內(nèi)的MPs并作用于內(nèi)皮細胞和離體血管，發(fā)現(xiàn)MPs可以減少細胞NO的產(chǎn)生并損害血管舒張功能。

Tual-Chalt和Ou ZJ的研究[20-21]證實，熱休克蛋白90（HSP90）是eNOS藕聯(lián)與脫藕聯(lián)的重要蛋白伴侶。當(dāng)HSP90與eNOS藕聯(lián)增加時，eNOS主要產(chǎn)生NO;相反，當(dāng)HSP90與eNOS藕聯(lián)減少時，eNOS主要產(chǎn)生O2·- 從而引起內(nèi)皮舒張功能障礙。最近的研究[22]表明MPs和來自瓣膜病手術(shù)患者的高密度脂蛋白（HDL）抑制了eNOS與HSP90的結(jié)合，致使NO生成的減少和O2·-產(chǎn)生增多而引起內(nèi)皮功能失調(diào)和循環(huán)紊亂。Narin 等研究[23]證實血液中內(nèi)皮細胞來源的循環(huán)微粒（EMPs）含量與PH患者肺動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)。Diehl P等研究[5]發(fā)現(xiàn)PH患者體內(nèi)MPs（包含血小板源、白細胞源和EMPs）含量升高，這些升高的MPs通過誘發(fā)促凝和炎癥加速PAH的進程。

4 展望

鑒于MPs與PH在內(nèi)皮功能等方面的存在眾多的交叉融合，故而，我們假設(shè)MPs可能通過損害肺動脈內(nèi)皮舒張功能進而參與PH的發(fā)生和進展。在該假設(shè)前提下，我們擬進行以下研究：通過提取PH模型大鼠體內(nèi)MPs并刺激正常SD大鼠離體肺動脈血管，進而獲得MPs抑制肺動脈舒張功能及與血管舒張功能相關(guān)的蛋白表達、蛋白-蛋白間作用、自由基產(chǎn)生的直接證據(jù)。然后通過蛋白組學(xué)檢測并篩選出肺動脈組織中與血管舒張相關(guān)的目的蛋白。隨后用目的蛋白相應(yīng)的特異性抑制劑預(yù)處理SD大鼠和離體肺動脈后再誘導(dǎo)PH模型并重復(fù)前述系列實驗以檢測抑制劑的干預(yù)效果。最終獲得MPs影響PH發(fā)病的分子生物學(xué)機制，為尋找新的PH治療靶標提供科學(xué)依據(jù)。

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