鄭萌萌，鐘興，杜益君，王秀艷，潘天榮

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230601

近年來(lái)糖尿病患病率在世界范圍內(nèi)快速上升，2017年全球糖尿病成人病人達(dá)4.25億，其中，中國(guó)患病人數(shù)達(dá)1.14億[1]。糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要原因。目前用于治療糖尿病腎病的藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類對(duì)其雖有一定療效，但對(duì)延緩糖尿病腎病的進(jìn)展卻不十分理想。艾塞那肽為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，通過(guò)增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌、延遲胃排空等途徑調(diào)節(jié)糖代謝。有研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑還可減少糖尿病腎病尿蛋白的排泄，對(duì)腎臟具有保護(hù)功能[2]。本研究主要觀察艾塞那肽對(duì)早期2型糖尿病腎病病人的臨床療效，為糖尿病腎病病人的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016年9月至2018年1月期間在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院確診為早期2型糖尿病腎病的病人60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為艾塞那肽組和對(duì)照組。其中艾塞那肽組30例，男23例，女7例，病程(6.37±1.47)年，年齡(51.87±8.53)歲；對(duì)照組30例，男21例，女9 例，病程(6.13±1.28)年，年齡(53.93±8.31)歲。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。病人或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)符合1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的2型糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)。(2)符合2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)布的慢性腎病(CKD)評(píng)價(jià)與管理臨床實(shí)踐指南制定的糖尿病腎臟疾病(DKD)的診斷及分期。(3)服用2種口服降糖藥維持3個(gè)月，血糖控制不佳[糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病，對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過(guò)敏者，感染、妊娠、外傷等應(yīng)激情況，合并糖尿病嚴(yán)重急性并發(fā)癥，合并有嚴(yán)重高血壓和心腦血管疾病，合并有原發(fā)性腎臟疾病、嚴(yán)重腎功能不全[腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2]及嚴(yán)重肝病，既往有急性胰腺炎病史，已經(jīng)在使用二肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)抑制劑、降脂藥物。

1.3 研究方法所有病人均給予飲食指導(dǎo)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)。入組病人為2種口服降糖藥物維持3個(gè)月，血糖控制不佳(HbA1c>7%)，隨機(jī)分為艾塞那肽組和對(duì)照組。對(duì)照組給予常規(guī)口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療，其中口服藥物包括二甲雙胍和(或)阿卡波糖。艾塞那肽組給予常規(guī)口服降糖藥聯(lián)合艾塞那肽[5 μg×60 次/支;10 μg×60 次/支，美國(guó)禮來(lái)公司，生產(chǎn)批號(hào)17F021(5 μg)、17C017(10 μg)]5 μg，2 次/天(早晚餐前60 min內(nèi))皮下注射，1月后調(diào)整為10 μg，2次/天皮下注射?？刂蒲沁_(dá)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖3.9～7.2 mmol /L，非空腹血糖<10.0 mmol /L。合并高血壓病人，予以纈沙坦80 mg，1次/天治療，控制血壓<130/80 mmHg，如未達(dá)標(biāo)，加用其他類降壓藥物直至血壓達(dá)標(biāo)。出院后繼續(xù)治療20周，期間通過(guò)電話和門診隨訪。其中60例病人有58例完成20周的臨床觀察，艾塞那肽組1例因經(jīng)濟(jì)因素拒絕繼續(xù)使用艾塞那肽退出，對(duì)照組1例因外地病人失訪。

1.4 觀察指標(biāo)兩組病人治療前及治療20周后，分別檢測(cè)病人空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)(己糖激酶法，貝克曼全自動(dòng)生化分析儀)、HbA1c(高效液相色譜法，貝克曼糖化血紅蛋白分析儀)、收縮壓(SBP)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、三酰甘油(TG)(GPO-POD法)、總膽固醇(TC)(酶法)、血清肌酐(SCr)(酶法)、隨機(jī)尿白蛋白與肌酐比值(UACR)(采用散射比濁法測(cè)定尿白蛋白、苦味酸法測(cè)定尿肌酐濃度，計(jì)算其比值)、血清胱抑素C(CysC)(免疫比濁法)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前基線資料比較治療前兩組年齡、性別構(gòu)成、病程、BMI、糖代謝指標(biāo)、血壓、血脂、UACR及腎功能等基線資料比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。兩組病人使用降壓藥種類分布比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.067,0.111,0.218;P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后BMI、血糖、血壓、血脂的變化

治療20周后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c、SBP水平均較治療前降低(P<0.05)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。艾塞那肽組BMI較治療前明顯下降(P<0.05)，而對(duì)照組BMI較治療前略有增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。艾塞那肽組中TC、TG均較治療前降低(P<0.05)，且顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)的比較艾塞那肽和對(duì)照組血Scr治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。艾塞那肽組UACR、血清CysC較治療前明顯降低(P<0.05)，且顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 早期2型糖尿病腎病60例艾塞那肽組和對(duì)照組治療前基線資料及臨床指標(biāo)比較

表2 早期2型糖尿病腎病60例艾塞那肽組和對(duì)照組降壓藥種類比較/例(%)

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，主要由腎臟血流動(dòng)力改變、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) 的沉積、氧化應(yīng)激、PKC途徑的活化、炎癥狀態(tài)等多種因素共同導(dǎo)致了糖尿病腎病的發(fā)生[3]。早期起病隱匿，進(jìn)展緩慢,一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后，進(jìn)展至終末期腎病的速度顯著加快，故早期診斷、早期治療至關(guān)重要[4]。

表3 早期2型糖尿病腎病60例艾塞那肽組和對(duì)照組治療前后各指標(biāo)比較

艾塞那肽為GLP-1類似物，主要通過(guò)與高親和力受體(GLP-1R)結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)胰島素合成與分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、促進(jìn)葡萄糖利用等生理作用，從而起到降糖的作用[5]。通過(guò)作用于下丘腦攝食中樞以及胃腸道迷走神經(jīng)從而抑制食欲，延緩胃排空而減輕體質(zhì)量[6]。本研究中，艾塞那肽組和對(duì)照組FBG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明艾塞那肽與胰島素降糖作用相似。本研究顯示，艾塞那肽組BMI較治療前明顯降低(P<0.05)。其減重作用與既往研究結(jié)果一致[7]。本研究中艾塞那肽組TG、TC均較治療前下降，且低于對(duì)照組。在1項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)3.5年的研究中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽在降低病人體質(zhì)量的同時(shí)可降低三酰甘油、膽固醇，與本研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致[8]，表明艾塞那肽可改善血脂譜。

CysC是一種低分子量蛋白質(zhì)，可通過(guò)腎小球自由濾過(guò)，在近端腎小管上皮細(xì)胞被完全分解代謝，也不被腎小管上皮細(xì)胞分泌，其濃度變化不受炎癥、肌肉量、性別等因素影響。因此血清CysC可作為反映GFR 較理想的內(nèi)源性標(biāo)志物。當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時(shí)，血中CysC濃度即可出現(xiàn)升高，可作為反映糖尿病病人早期腎損傷的敏感指標(biāo)[9]。本研究中艾塞那肽組血清CysC較治療前平均下降0.66 mg/L，較治療前有所改善，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尿微量白蛋白是糖尿病腎損害重要的早期檢測(cè)指標(biāo)，Zhang等[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病伴微量白蛋白尿19例病人中，使用艾塞那肽治療16周后，24 h尿白蛋白總量從107 mg降至65 mg(P<0.05)。本研究中，艾塞那肽組使用艾塞那肽治療20周后，UACR平均下降44.65 mg/g，而對(duì)照組UACR僅平均下降17.94 mg/g，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究與既往研究結(jié)果相一致。其機(jī)制可能是GLP-1R除了表達(dá)于胰腺及胰腺外組織如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，還廣泛表達(dá)于腎臟組織[11]。在糖尿病大鼠模型[12]中，艾塞那肽能夠抑制腎臟組織中的氧化應(yīng)激，減輕腎小球肥大及系膜基質(zhì)增生，抑制腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低腎小球高濾過(guò)和尿蛋白排泄率，減緩糖尿病腎病的進(jìn)展，并且這些效應(yīng)并不依賴于其降血糖、改變體質(zhì)量的作用。另外有研究表明，適度減重可減少糖尿病腎病病人尿蛋白的排泄[13]。良好的血糖控制可延緩糖尿病腎病進(jìn)展，血脂紊亂也加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，參與心血管并發(fā)癥的發(fā)生[14]。因此艾塞那肽還可能通過(guò)降糖、減重、改善血脂譜等途徑來(lái)起到早期腎臟保護(hù)的作用。

綜上所述，艾塞那肽治療早期2型糖尿病腎病的病人，不僅可降糖、減重、改善血脂譜，還能減少尿蛋白排泄，延緩腎病進(jìn)展。