曹潔，梅曉冬

作者單位：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 合肥 230001

多種危險(xiǎn)因素及疾病參與靜脈血栓栓塞癥(VTE)形成[1-2]。惡性腫瘤病人發(fā)生肺栓塞(PTE)的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2～4倍[3-4]。多種機(jī)制參與腫瘤病人PTE產(chǎn)生[5]：活動(dòng)受限，外科手術(shù)，抗凝物質(zhì)減少及促凝因子增多[6]，化療導(dǎo)致內(nèi)皮受損及內(nèi)皮細(xì)胞受刺激生成促凝物，腫瘤壞死造成炎癥或急性反應(yīng)物釋放以及血流淤滯等血流動(dòng)力學(xué)紊亂[2]。肺癌(LC)是常見的并發(fā)PTE的腫瘤之一[7]。而此類病人PTE形成機(jī)制及危險(xiǎn)因素尚不十分明確。有研究指出，腺癌，轉(zhuǎn)移，手術(shù)，化療尤其含鉑類化療藥物聯(lián)合新型靶向藥物如抗血管內(nèi)皮生長因子，高血紅蛋白，化療前血小板計(jì)數(shù)升高都與PTE發(fā)生相關(guān)[1-2，8]。LC病人發(fā)生PTE常導(dǎo)致其生存期縮短，治療難度及費(fèi)用增加。因此，本研究旨在分析LC病人中PTE的發(fā)病情況，臨床特點(diǎn)及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年1月至2017年6月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治LC病人的臨床資料；其中65例并發(fā)PTE，選取資料完整者45例。采用隨機(jī)數(shù)字表法選取同期LC病人45例為對照，按照性別及治療方式匹配。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)深靜脈血栓形成(DVT)的診斷參照美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)2012版指南[9]。PTE的診斷及危險(xiǎn)分級參照2014年ESC急性PTE診治指南[10]。LC的病理類型及TNM分期標(biāo)準(zhǔn)參照2015年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[11]。

1.3 資料采集采集病人臨床資料及相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果如下：年齡，性別，臨床癥狀，病理類型，TNM分期，ZPS評分，D-二聚體，腫瘤標(biāo)志物，下肢血管超聲，確診PTE影像學(xué)檢查，化療方案等信息。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共45例LC合并PTE病人，男女分別為26例，19例；年齡范圍為32～88歲，年齡(62.84±11.62)歲；本組病人合并較多的基礎(chǔ)疾病包括肺部疾病16例(35.56%)，心血管疾病(冠心病，高血壓)13例(28.89%)，腦血管病7例(15.56%)，糖尿病5例(11.11%)；主要臨床表現(xiàn)：不明原因呼吸困難34例，咳嗽33例，肢體腫脹16例，咯血9例，心悸6例，胸痛5例，暈厥1例，3例無明顯癥狀；PTE三聯(lián)征發(fā)生率低(2例)；呼吸困難較LC組發(fā)生率高。

LC組45例，男女比例29/16；年齡范圍為39～84歲；基礎(chǔ)疾病合并有肺部疾病(慢阻肺)14例(31.11%)，心血管疾病11例(24.44%)，腦血管疾病9例(20%)，糖尿病6例(13.33%)；本組仍以咳嗽31例，呼吸困難19例，咯血8例，胸痛4例，心悸3例為主要臨床表現(xiàn)，但不明原因呼吸困難較LC合并PTE組低(P<0.05)。

2.2 腫瘤相關(guān)情況其中PTE組中肺腺癌30例(66.67%)，鱗癌9例(20.0%)；小細(xì)胞LC 4例(6.67%)，大細(xì)胞LC 2例(4.44%)。有病理組織分化結(jié)果者17例；其中中低分化(中-低分化，中分化，低分化)15例，高分化2例；TNM分期：其中Ⅰ～Ⅱ期6例，Ⅲ～Ⅳ期39例。

LC組45例病人：腺癌17例(37.78%)，鱗癌16例(35.56%)，小細(xì)胞LC 12例(26.67%)；有病理組織分化結(jié)果者共21例，中低分化者17例，高分化者4例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期14；Ⅲ～Ⅳ期31例。

單因素分析情況見表1。

表1 LC并發(fā)PTE病人影響因素分析

2.3 輔助檢查LC組與LC合并PTE組間相比D-二聚體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；白細(xì)胞總數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、CEA兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。血管多普勒彩超檢查提示18例合并下肢深靜脈血栓形成；肺動(dòng)脈造影顯示肺動(dòng)脈主干充盈缺損共13例。

2.4 LC病人PTE的多變量回歸分析將單因素分析中P<0.2的指標(biāo)作為自變量，模型D-D>0.5 mg/L，PTE作為因變量進(jìn)行二分變量多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腺癌、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、D-二聚體是LC病人PTE的危險(xiǎn)因素(OR值分別為3.507、3.312、6.297)。見表2。

表2 LC合并PTE病人影響因素的多因素logistic回歸分析

2.5 治療LC合并PTE組45例均予以抗凝治療(低分子肝素或華法林)；4例經(jīng)尿激酶溶栓治療。共35例病人接受化療，含鉑類者24例；靶向治療4例，6例未行特殊治療；LC組病人29例接受化療，化療方案中含鉑類者23例；靶向治療5例。

3 討論

PTE是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，一項(xiàng)病例對照研究[4]顯示血液學(xué)腫瘤是并發(fā)PTE最常見的惡性腫瘤；其次即為LC及胃腸道腫瘤[12]，還多見于卵巢，顱內(nèi)腫瘤[7]。文獻(xiàn)報(bào)道這主要與惡性腫瘤引起機(jī)體的凝血與纖溶機(jī)制異常有關(guān)[13]。惡性腫瘤合并PTE有漏診率、致殘率及病死率均較高的特點(diǎn)。本研究旨在探討LC并發(fā)PTE病人的臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況，在臨床診治中加以警惕和預(yù)防。

VTE可能是惡性腫瘤的首發(fā)癥狀[14]，4%～12%的病人VTE伴隨惡性腫瘤。因此，不能解釋的PTE應(yīng)考慮評估有無LC及其他惡性腫瘤。一項(xiàng)研究指出，LCPTE發(fā)病率為40～100例/1 000例病人，而普通人群發(fā)病例為1～2例/1 000例[2]。可以推測，如CTPA檢查更廣泛，LC合并PTE實(shí)際發(fā)生比例可能高于此數(shù)據(jù)。有研究顯示，在伴/不伴有PTE的LC病人中，最常見的死因均為LC進(jìn)展或化療相關(guān)的感染性休克[1]。本研究中，有2例病人確診PTE同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部腫瘤。LC合并PTE病人臨床表現(xiàn)可不典型，呈多樣性?？杀憩F(xiàn)為呼吸困難，咳嗽，咳痰，胸痛，咯血，發(fā)熱及暈厥、胸痛等癥狀，臨床上易漏診、誤診。本研究數(shù)據(jù)顯示，呼吸困難、胸痛、咯血肺梗死三聯(lián)征發(fā)生率低；不明原因呼吸困難發(fā)生率高于單純LC組，同時(shí)咳嗽、咯血、肢體腫脹發(fā)生率高，臨床上出現(xiàn)上述癥狀時(shí)需警惕LC病人合并PTE可能。

文獻(xiàn)顯示，LC并發(fā)PTE最常見病理類型是腺癌[15]，且TNM分期多為中晚期(Ⅲ/Ⅳ期)[1]。本研究與上述結(jié)果一致，并發(fā)PTE的LC病人中腺癌共30例(66.67%)，比例高，且多為Ⅲ～Ⅳ期。既往研究認(rèn)為腺癌細(xì)胞可分泌組織蛋白酶激活促凝因子增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，而晚期腫瘤尤其腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)可加重血液高凝狀態(tài)[16]。LC合并PTE的危險(xiǎn)因素還包括治療因素，研究顯示接受化療和手術(shù)的病人VTE風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。

通過LC合并PTE病人的血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)D-二聚體，癌胚抗原均有升高。其中D-二聚體敏感性差，對PTE診斷具有排除價(jià)值。部分研究認(rèn)為，D-二聚體的水平與PTE嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。本研究中中存在D-二聚體陰性病人，研究認(rèn)為，這與部分腫瘤瘤性栓塞并不造成血管內(nèi)皮損傷，腫瘤病人內(nèi)皮細(xì)胞纖溶系統(tǒng)活性受抑制相關(guān)[18]。

長期應(yīng)用低分子肝素抗凝治療可降低血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16]，且有研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素還有抑制腫瘤生長，浸潤，轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤血管生成的作用[19]。本組病人均應(yīng)用抗凝治療，部分病人接受溶栓治療。盡管大部分病人接受后續(xù)抗腫瘤治療，然而研究顯示LC合并PTE組病人生存期短于LC對照組[20]。

LC等惡性腫瘤是PTE發(fā)生發(fā)展的高危因素，而PTE作為LC并發(fā)癥之一，常提示疾病預(yù)后不良。同時(shí)，LC合并PTE具有漏診率，病殘率及病死率高的特點(diǎn)，因此預(yù)防性抗凝治療十分重要，推薦首選低分子肝素。本研究旨在給LC病人預(yù)防PTE提供有參考意義的危險(xiǎn)因素。但亦有一定局限性：研究樣本量較小且為單中心研究，難以反映LC合并PTE總體的臨床特點(diǎn)；LC組病人亞臨床PTE不能完全排除。