倪子惠，曹可馨，劉 曉,3,4，陳志鵬,3,4，李偉東,3,4，吳 麗,2,3,4△

(1.南京中醫(yī)藥大學藥學院，南京 210023；2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，南京 210023； 3.江蘇省中藥功效物質重點實驗室，南京 210023；4.江蘇省中藥炮制重點實驗室，南京 210023)

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一類常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢?；熓鞘中g后、腫瘤晚期患者的主要治療策略，雖然療效顯著，但因不良反應大、易產(chǎn)生耐藥等原因限制了其應用。中醫(yī)藥完全不同于化療、放療、手術等西醫(yī)的抗腫瘤思路，在減輕患者臨床癥狀、減少化療不良反應、提高患者免疫力等方面顯示出明顯優(yōu)勢，是腫瘤綜合治療的重要組成部分[1]，已成為該領域的研究熱點。

1 大黃蟲丸抗腫瘤中醫(yī)藥理論研究

張仲景在其編著的《金匱要略》中，不僅對腫瘤晚期惡病質患者的臨床表現(xiàn)進行了精準描述，并推薦使用大黃蟲丸：“五勞極虛羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷，憂傷，房室傷，饑傷，勞傷，經(jīng)絡營衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑，緩中補虛，大黃蟲丸主之?！北痉揭源簏S、蟲為君藥，水蛭、虻蟲、蠐螬、桃仁和干漆為臣藥，佐以黃芩、白芍、苦杏仁和地黃，再加使藥甘草制成。臨床以脅下癖塊，觸之鞕痛，推之不移，舌黯無華，脈弦細為證治要點，可用于多種腫瘤的綜合治療，即抑制腫瘤的迅速增長，改善患者的生存質量，增加腫瘤患者存活時間；與西藥聯(lián)合治療，還能降低化療藥物劑量，增強化療效果，減輕藥物不良反應，延緩腫瘤耐藥，可謂歷經(jīng)千年的抗癌名方。

1.1 “緩中補虛、攻補兼施”是大黃蟲丸發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機制

張璐在《張氏醫(yī)通》中強調：“舉世皆以參、芪、歸、地等以補虛，仲景獨以大黃蟲丸補虛，茍非神圣，不能行是法也……仲景乘其元氣未離，先用大黃、蟲、水蛭、虻蟲、蠐螬等蠕動吸血之物，佐以干漆、生地、桃仁、杏仁行去其血，略兼甘草、芍藥以緩中補虛，黃芩開通瘀熱，酒服以行藥勢，待干血行盡，然后純行緩中補虛之功?！痹凇督{雪園古方選注》中，王晉三強調：“仲景治以大黃蟲丸……緩中補虛者，緩舒也，綽也，指方中寬舒潤血之品而言也?！庇仍跊茉谄渚幹摹督饏T心典》中進一步闡釋：“潤以濡其干，蟲以動其瘀，通以去其閉，而仍以地黃、芍藥、甘草和養(yǎng)其虛，攻血而不主專于血”，認為本方具有“攻補兼施，扶正不留瘀、祛瘀不傷正”的治病特色。

1.2 多種藥對配伍的“活性化瘀”功效是大黃蟲丸發(fā)揮抗癌作用的重要特色

表1顯示，本方多種藥物具有活血化瘀作用，具體分析本方的配伍，除了廣為熟知的君臣佐使配伍理論，還蘊含了多種經(jīng)典藥對的配伍原理[2]。它們在功效上多以相須(蟲水蛭、水蛭虻蟲、熟地黃白芍)、相使(大黃蟲、大黃桃仁)為用，協(xié)同增強瀉熱破血、逐瘀通絡之功；芍藥、熟地黃與桃仁、干漆、虻蟲、水蛭、蠐螬、蟲補瀉同用，若病變證機挾有陰血虧虛，芍藥、地黃即滋補陰血；若無挾陰血虧虛，則屬相惡配伍，芍藥、地黃即制約破血逐瘀藥傷血。此外，甘草與大黃屬于相惡配伍，甘草益氣緩急，制約大黃瀉下破血傷正[3]。諸多藥對，發(fā)揮既相對獨立又密切聯(lián)系的功效，協(xié)同參與整方藥效的發(fā)揮。

表1 大黃蟲丸中蘊含的藥對配伍

表1 大黃蟲丸中蘊含的藥對配伍

藥對配伍配伍機制大黃、蟲大黃苦寒攻下,蕩滌腸胃實熱積滯,又能入血分,破血行瘀。蟲咸寒,善入血分,具破血逐瘀、消癥散結之功。二藥合用,相使相助,并入血分,破血逐瘀,通經(jīng)止痛,消癥散結之力增強,且藥力峻猛而迅速,有一過不留之勢。 蟲、水蛭蟲長于逐瘀破積,通絡續(xù)筋骨。水蛭長于破血通經(jīng),二藥配伍,相須為用,增強其破血逐瘀之功。大黃、桃仁桃仁破血行瘀,潤燥滑腸。其得大黃能破積滑腸通便,大黃得桃仁則能破積血、逐瘀血,二藥配伍相使為用,共奏活血破積、泄熱解毒、攻下積滯之功。大黃、甘草大黃苦寒泄熱,力猛善行,蕩滌腸胃。甘草甘平,健脾和中,清火解毒。二藥配伍,甘草制大黃苦寒攻下之性,降逆止嘔而不傷胃氣,同時助大黃瀉火解毒。熟地黃、白芍熟地黃善補肝腎,填精血。白芍入肝養(yǎng)血補血,二藥配伍,相須為用,滋陰補腎、養(yǎng)血補血功效顯著。 白芍、甘草甘草緩急止痛,偏補陽氣。白芍柔肝止痛,偏補陰血。二藥互補為用,陰陽交融,氣血雙益。白芍、黃芩黃芩苦能燥濕,寒能清熱,尤以清肺火為多用,且具解少陽清大腸之功。白芍酸寒斂陰,苦寒泄熱,且能緩腸急、止痛。兩藥合用,一泄大腸之熱,一斂陰和營之虛,可清熱止痢,堅陰止痛。水蛭、虻蟲 虻蟲苦寒降泄,遍行經(jīng)絡,通利血脈,破血消癥;水蛭作用緩和持久,遲緩則生血不傷,善入則堅積易破,且又可活用。二藥配伍,相須為用,性慢者消積于久緩,力速者逐瘀于傾刻,能祛除真氣運行難到之處的瘀血。 杏仁、桃仁 杏仁行氣散結,止咳平喘。桃仁破血行瘀,合用以潤燥結,破血降氣。

2 大黃蟲丸抗腫瘤臨床及基礎實驗進展

2.1 肝癌

趙寧寧[4]等用大黃蟲丸治療原發(fā)性肝癌15例，顯著降低血中甲胎蛋白和堿性磷酸酶水平,縮小腫瘤體積。謝美清[5]等使用大黃蟲丸治療40例經(jīng)導管化療栓塞致肝纖維化的肝癌患者，顯著降低透明質酸、層黏蛋白、肝膽酸水平，提示大黃蟲丸對肝癌患者介入治療后所致的肝纖維化有一定改善作用。

2.2 肺癌

齊元富[6]等使用大黃蟲丸配合化療方案治療30例肺癌患者，以瘤灶、癥狀、卡氏評分、體質量、免疫功能、血液流變學指標，內(nèi)皮4項的變化情況為觀察指標。結果表明，大黃蟲丸具有一定的抗肺癌作用，其機制與調節(jié)細胞免疫功能、改善腫瘤高黏滯狀態(tài)、調節(jié)血管內(nèi)皮因子等作用有關。

曹慧慧[7]通過對Lewis荷瘤小鼠用大黃蟲丸混懸液灌胃給藥，發(fā)現(xiàn)大黃蟲丸能夠抑制腫瘤生長，其機制與增加胸腺指數(shù)、提高血清 IL-2水平，降低免疫抑制性Foxp3+Treg細胞水平有關。

2.3 胃癌

姜罡遠[8]連續(xù)給予MKN45荷瘤小鼠大黃蟲丸后發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能改善局部細胞缺氧，抑制腫瘤新生血管形成，方中的蟲類藥材釋放大量的纖維蛋白溶酶原水解片段，能顯著抑制血管內(nèi)皮細胞生長。

2.4 胰腺癌

徐軍[9]將18例胰腺癌患者在化療的基礎上輔以大黃蟲丸進行治療，患者的臨床癥狀、機體免疫功能、血液高凝狀況均得到改善,毒副反應也有所減輕。其機制可能與抑制血小板聚集及抗血栓形成,溶解已形成的血栓，改善血液流變性,降低血濃度,擴張血管,改善微循環(huán),促進瘀血吸收,恢復器官功能有關。

2.5 白血病

劉麗娟[10]等對10例白血病患者在服用羥基脲的基礎上加服大黃蟲丸，觀察臨床癥狀和檢測外周血白細胞及淋巴細胞、骨髓中淋巴細胞、血小板、血紅蛋白等指標。結果提示，其作用機制可能為抑制血小板聚集、抗血栓形成和增強機體的免疫功能。

秦寶寧[11]等考察大黃蟲丸含藥血清對慢性粒細胞白血病系K562細胞的影響，結果提示大黃蟲丸能通過抑制PI3K/AKT 信號通路的激活，將K562細胞阻滯于G0 /G1期來抑制其增殖，并能誘導細胞凋亡。

表2顯示，總結目前臨床及實驗研究結果，臨床以中西聯(lián)合治療的綜合治療方案為主，劑量較大、療程長、效果顯著；實驗研究選擇荷瘤鼠及腫瘤細胞系，治療周期相對較短，以單用大黃蟲丸多見，劑量偏??；大黃蟲丸的抗癌作用與抑制腫瘤增殖、誘導凋亡、抑制血管生成、調節(jié)免疫等作用相關。

表2 大黃蟲丸抗腫瘤臨床及基礎研究情況

表2 大黃蟲丸抗腫瘤臨床及基礎研究情況

疾病類型臨床研究基礎研究病例數(shù)聯(lián)合用藥療程(周)劑量病例數(shù)聯(lián)合用藥療程劑量肝癌127GEMOX/ CAFI 6～80.75 g/kg/d9卡莫氟/鱉甲煎丸/蟾蜍制劑 5～35 d45 g/kg/d胰腺癌36GP6～80.75 g/kg/d胃癌147SP200.25 g/kg/d404 d37 g/kg/d肺癌60TP 60.5 g/kg/d8725 d1.17 g/kg/d宮頸癌80TP 120.1 g/kg/d572 d270 mg/ml白血病18羥基脲80.1 g/kg/d

3 大黃蟲抗腫瘤機制研究策略

3.1 緩中補虛在抗腫瘤中的作用

中醫(yī)認為，“正虛”是包括腫瘤在內(nèi)眾多疾病發(fā)生發(fā)展的根本原因，因此“攻補兼施”是中醫(yī)治療腫瘤的重要法則，在攻逐病邪同時輔以扶正治法，這與現(xiàn)代醫(yī)學調節(jié)機體免疫功能、抵抗疾病的策略是一致的。從免疫調節(jié)角度揭示大黃蟲丸發(fā)揮“扶正治本”“補虛消痞”的抗癌功效重要方面，雖然目前尚未見系統(tǒng)的研究報道，但方中地黃[12]、大黃[13]、白芍[14]、桃仁[15]、甘草[16]、蟲[17]、虻蟲[18]等能調節(jié)機體免疫，特別是地黃、白芍激活T細胞的功效顯著，值得進一步探索。

3.2 活血化瘀功效在抗腫瘤中的作用

3.2.1 抑制腫瘤血管的形成 腫瘤新血管的生成是腫瘤生長、轉移的必要條件，活血化瘀中藥通過干擾血管生成因子的釋放及作用，抑制內(nèi)皮細胞的增殖，誘生腫瘤壞死因子TNF，并提高其活性、增加內(nèi)源性抑制血管生成類固醇的活性等[11，19-20]。

3.2.2 改善血液高黏滯狀態(tài)、抗凝、抑制腫瘤細胞侵襲黏附 當血液黏度增加、凝血系統(tǒng)異常、微循環(huán)功能障礙時，癌細胞極易黏附、擴散和轉移，形成微血栓，還有利于癌細胞躲避機體免疫識別系統(tǒng)?；钛鲋兴幠艽龠M纖維蛋白溶解，降低纖維蛋白含量，以改善血液的高凝狀態(tài)；通過降低毛細血管通透性，解除微血管痙攣，抑制血小板聚集作用顯著減少腫瘤細胞的滯留黏附侵襲[19]；此外，活血化瘀中藥能減少腫瘤細胞相關黏附分子的表達，減少腫瘤細胞對基底膜和血管內(nèi)皮細胞的黏附而抑制其轉移[21]。

此外，活血化瘀中藥的抗腫瘤作用與其抑制端粒酶的活性[21]、調控腫瘤細胞基因表達、誘導細胞分化、凋亡[22]有關。

3.3 寒涼藥物對能量代謝影響在抗腫瘤治療中的作用

能量代謝重編程，包括有氧糖酵解、線粒體能量代謝異常等有利于腫瘤生長的能量代謝變化，是腫瘤細胞代謝的重要特征，具有明顯的異質性和可變性。如肝癌細胞HepG2細胞在給予化療藥物氯乙基亞硝基脲治療后，線粒體能量代謝被迅速激活，并呈現(xiàn)出顯著的抗凋亡作用[23]。同樣，剝奪肝癌HepG2 細胞培養(yǎng)液中的葡萄糖能激活線粒體呼吸鏈，ATP合酶β亞基表達水平增加[24]。墨西哥國立大學研發(fā)的抗癌新藥Casiopeina，能夠同時抑制肝癌細胞氧化磷酸化及糖酵解過程，其抗癌效果明顯優(yōu)于糖酵解抑制藥3-溴噻吩[25]。上述成果為寒涼藥物治療腫瘤機制研究提供了有益的借鑒思路。

眾所周知，藥性理論是對中藥作用于人體后產(chǎn)生多種治療作用和效果的高度概括，是指導中醫(yī)臨床用藥的重要依據(jù)。基于藥性理論研究中藥對細胞能量代謝的影響，一直是該研究領域的熱點，在國家重點基礎研究發(fā)展計劃973計劃課題等重大項目的資助下，寒性藥物對細胞能量代謝的影響及機制得到了廣泛的研究[26]。已有多項研究表明，多種臨床常用抗腫瘤寒性中藥如大黃、黃芩、苦參、梔子、黃柏、黃連等均能抑制細胞能量代謝[27-29]。

4 結語