劉海峰，趙小菊，張 躍，翟亞楠，史小男，戴恩來，沈世林，雷軍強(qiáng)△

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院中醫(yī)科，蘭州 730000)

乙肝后肝硬化(post-hepatitis B cirrhosis,PHBC)是由乙肝病毒遷延不愈所致的以肝細(xì)胞壞死、彌漫性纖維化、假小葉形成為病理特點(diǎn)的常見慢性肝病，屬于中醫(yī)學(xué)“肋痛”“積聚”“癥積”“臌脹”等范疇。中醫(yī)學(xué)依據(jù)望聞問切四診并結(jié)合患者脈象、舌苔等表現(xiàn)，將PHBC分為 6 種證型，即肝氣郁結(jié)、濕熱蘊(yùn)結(jié)、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)、脾腎陽虛、肝腎陰虛[1]。在正確證候分型的基礎(chǔ)上，中醫(yī)藥辨證治療對(duì)防治甚至逆轉(zhuǎn)早期PHBC取得了顯著確切的療效[1-2]。

然而依據(jù)望聞問切對(duì)PHBC患者的證候分型，易受醫(yī)者水平影響且缺乏肝臟形態(tài)學(xué)及功能學(xué)基礎(chǔ)。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可利用影像斷層圖像分析PHBC患者肝臟各葉的形態(tài)學(xué)改變，并可通過功能成像彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI),測(cè)量肝臟表面的擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值和擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI),測(cè)量平均擴(kuò)散系數(shù)(Mean diffusivity,MD)、平均峰度(Mean kurtosis,MK)值對(duì)水分子擴(kuò)散情況進(jìn)行定量分析，進(jìn)而反映肝臟纖維化和組織代謝改變[3-4]。因此，本研究通過對(duì)不同中醫(yī)證型的PHBC患者行MR平掃、DWI及DKI成像檢查，以期為PHBC患者的精準(zhǔn)中醫(yī)辨證分型及中醫(yī)藥治療提供客觀影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過，患者在接受檢查前均簽署知情同意書。連續(xù)搜集2016年7月至2017年12月在我院中醫(yī)科、傳染科等科室住院治療的肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：乙型肝炎后肝硬化患者；年齡18～70歲；MR檢查前未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：丙型肝炎、酒精、血吸蟲等其他病因所致肝硬化；脂肪性肝病及肝臟惡性腫瘤患者；磁共振檢查禁忌者：體內(nèi)有金屬支架、心臟起搏器置入術(shù)后和幽閉恐懼癥患者。

1.2 西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證分型

PHBC西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)需符合慢性乙型肝炎防治指南 (2015年更新版)[5]。根據(jù)2011年修訂完善的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合治療共識(shí)》[6]制定肝硬化6種中醫(yī)證型及其主要證候。肝氣郁結(jié)型：患者面色萎黃、噯氣納差及舌胖苔白等；濕熱蘊(yùn)結(jié)型：面目黃染、腹脹肋痛及小便赤黃等；水濕內(nèi)阻型：患者煩躁易怒，腹部脹滿、按之柔軟、四肢浮腫等；瘀血阻絡(luò)型：患者煩躁易怒、面色晦暗等；脾腎陽虛型：患者腹大脹滿如蛙腹、四肢浮腫及腰膝酸軟等；肝腎陰虛型：患者低熱口干、大便干結(jié)以及舌紅苔少等。由兩位中醫(yī)專業(yè)主任醫(yī)師對(duì)納入的肝硬化患者依據(jù)望聞問切四診進(jìn)行中醫(yī)證候分型，意見不一致時(shí)通過協(xié)商討論確定。

1.3 MRI掃描設(shè)備及檢查方法

采用Simens Magnetom Skyra 3.0T磁共振成像儀及標(biāo)準(zhǔn)體部相控陣8通道線圈進(jìn)行腹部MRI檢查。患者檢查前8 h開始禁食，仰臥位、頭先進(jìn)，呼吸保持自然放松狀態(tài)下行磁共振掃描，掃描范圍為膈頂至肝臟下緣。常規(guī)掃描序列包括軸位T1WI序列(TR/TE=4/1 ms，F(xiàn)OV 240×320 cm)；軸位TSE-T2WI及T2WI脂肪抑制序列(TR/TE=3000/90 ms，F(xiàn)OV 260×320)；冠狀位T2WI序列(TR/TE=2500/90 ms，F(xiàn)OV 256×256)；層厚=5 mm，層間隔=1 mm，F(xiàn)OV為32×32～38×38 cm。DKI序列：TR 4200 ms,TE 96 ms，層厚4 mm，層間距1 mm,FOV 32×32～38×38 cm，矩陣122 ×122 mm,NEX 5；b值取(0、200、500、1000、1500、2000 s/mm2)，每個(gè)b值均施加15個(gè)方向的擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)。

1.4 肝臟徑線及ADC值測(cè)量方法

1.4.1 肝臟徑線測(cè)量 圖1顯示，目前認(rèn)為橫軸位測(cè)量肝臟各葉的徑線需滿足以下條件：一是較易定位且位置易固定，二是能同時(shí)顯示肝左右葉及尾狀葉。結(jié)合李天然等[7]測(cè)量肝臟徑線的方法，選擇肝門層面，即相當(dāng)于肝門靜脈剛出現(xiàn)或門靜脈分叉處層面，該層面顯示肝左右葉及尾狀葉最佳且位置易固定。分別在T1WI橫軸位像畫三條直線 Line 1、Line 2、Line 3。Line 1 為平行于身體冠狀軸且與同層椎體前緣相切的直線，Line 2為垂直于 Line 1的正中矢狀線，Line 3為下腔靜脈最右緣垂直于Line 1，這三條直線均不隨肝臟形態(tài)的變化而人為改變勾畫。具體測(cè)量數(shù)值如下：肝右葉橫徑R1—肝右葉最右緣至下腔靜脈右緣(Line 3)的垂直距離，R2—肝右葉最后緣與 Line 1 的距離，L1—肝左葉最左端至 Line 2 間距離，L2—肝左葉矢狀徑最厚處距離，W1—尾狀葉最左緣至下腔靜脈右緣(Line 3)的垂直距離，W2—尾狀葉最前端至Line1的距離；肝臟長(zhǎng)徑：T2WI冠狀面右葉肝頂至肝下緣之間的垂直距離。分別于肝左右葉選擇一個(gè)合適ROI(圖2紅色圓圈)，連續(xù)3個(gè)層面不同位置測(cè)量3次，取其平均值得到最終ADC值。

1.4.2 肝臟ADC、MD、MK值的測(cè)量方法 圖2顯示，通過Siemens Workstation后處理DWI圖像得到ADC圖，選擇感興趣區(qū)(ROI)直接測(cè)量ADC值。通過Functool圖像后處理肝門層面肝右后葉和肝左內(nèi)葉，ROI 為圓形，面積為150～200 mm2。測(cè)量ADC、MD，軟件對(duì)DKI原始圖像進(jìn)行分析處理，構(gòu)建平均擴(kuò)散系數(shù)圖(MD)和平均峰度圖(MK)，在得到的MD圖和MK圖上選擇ROI測(cè)量MD、MK值。ROI分別選在MK值時(shí)避開肉眼可見的肝內(nèi)血管、膽管、肝臟邊緣2 cm內(nèi)的肝組織及偽影等，連續(xù)3層面不同位置測(cè)量3次，取其平均值后確定最終ADC、MD、MK值。

圖1 肝臟橫軸位徑線的測(cè)量方法

圖2 ADC值的測(cè)量方法

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)辨證分型結(jié)果

表1顯示，最終納入164例符合標(biāo)準(zhǔn)的PHBC患者，平均年齡(52.4±10.3歲(28～68歲)，男96例，女68例，其中肝氣郁結(jié)型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、水濕內(nèi)阻型、瘀血阻絡(luò)型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型患者各有36例(21.95%)，28例(17.07%)，26例(15.85%)，29例(17.68%)，21例(12.81%)，24例(14.64%)。

2.2 肝硬化分型MRI表現(xiàn)

肝氣郁結(jié)型：肝臟形態(tài)正?；蜉p度增大，信號(hào)未見異常，左右葉比例正常，肝裂不寬、包膜光滑，腹腔未見積液；濕熱蘊(yùn)結(jié)型：肝臟輕至中度增大，肝裂及左右葉比例情況大致正常，包膜大致光滑，肝臟T2WI信號(hào)略減低，膽囊壁毛糙腹腔未見積液；水濕內(nèi)阻型：肝左右葉徑線均縮小，肝裂輕度增寬，邊緣不規(guī)整或變鈍，T2WI信號(hào)減低，部分肝周可見少量積液；瘀血阻絡(luò)型：肝左葉增大、右葉減小，肝裂明顯增寬，包膜呈“鋸齒狀”，肝內(nèi)網(wǎng)格狀T2WI高信號(hào)影，腹腔內(nèi)見積液，脾腎陽虛型：肝體積縮小，肝裂明顯增寬，包膜呈“疊瓦狀”或“鋸齒狀”，肝內(nèi)大量網(wǎng)格狀T2WI高信號(hào)影，肝周及腹腔內(nèi)出現(xiàn)中等量積液；肝腎陰虛型：肝體積縮小，肝表面呈“鋸齒”或“結(jié)節(jié)狀”，肝內(nèi)廣泛網(wǎng)格狀T2WI高信號(hào)影，肝周及腹腔內(nèi)可見大量液性暗區(qū)。

2.3 各參數(shù)值與證型的相關(guān)性

表1、2顯示，按照中醫(yī)學(xué)肝氣郁結(jié)-濕熱蘊(yùn)結(jié)-水濕內(nèi)阻-瘀血阻絡(luò)-脾腎陽虛-肝腎陰虛型的證型演變順序，評(píng)價(jià)各參數(shù)值與證型進(jìn)展的相關(guān)性。由結(jié)果可知，MK值與PHBC證型進(jìn)展呈最強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.89)，而尾狀葉橫徑和矢狀徑與證型進(jìn)展不具有明顯相關(guān)性(P>0.05)，其余參數(shù)值與證型相關(guān)性大小不等。

2.4 不同證型肝臟形態(tài)學(xué)特點(diǎn)比較

表1顯示，各證型PHBC患者的基線資料(例數(shù)、性別、年齡)、形態(tài)學(xué)參數(shù)值、左右葉比例失常情況及其證型間比較情況。如肝氣郁結(jié)型患者肝左右葉橫徑之比均低于其余5種證型，肝腎陰虛、脾腎陽虛型患者肝左右葉橫徑之比明顯高于濕熱蘊(yùn)結(jié)型(P<0.05)。

表1 不同中醫(yī)證型患者肝臟形態(tài)學(xué)參數(shù)值比較

注：A.與肝氣郁結(jié)組比較P<0.05;B.與濕熱蘊(yùn)結(jié)組比較P<0.05;C.與水濕內(nèi)阻組比較P<0.05;D.與瘀血阻絡(luò)組比較P<0.05;E.與脾腎陽虛組比較P<0.05;F.與肝腎陰虛組比較P<0.05;MD.mean diffusivity;MK.mean kurtosis

2.5 不同證型肝臟ADC、MD、MK參數(shù)值比較

表2顯示，對(duì)6種證型PHBC患者DWI成像的ADC值和DKI的MD、MK參數(shù)值進(jìn)行兩兩比較。以MK值為例，水濕內(nèi)阻型患者的MK值略高于瘀血阻絡(luò)型，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余證型的MK值隨著證型進(jìn)展逐漸降低，且兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 不同中醫(yī)證型患者肝臟功能學(xué)參數(shù)值比較

注：ADC：Apparent diffusion coefficient，表觀擴(kuò)散系數(shù);MD:mean diffusivity，平均擴(kuò)散系數(shù)值;MK:mean kurtosis，平均峰度

3 討論

MRI成像是一種無電離輻射、軟組織分辨率高的檢查方法，能多方位、多角度成像對(duì)肝臟形態(tài)精確測(cè)量，還能通過DWI和DKI對(duì)組織代謝進(jìn)行定性分析，從而對(duì)PHBC證候分型提供功能學(xué)信息[4,8]。目前還沒有研究探討MRI對(duì)證候分型的價(jià)值。本文對(duì)不同證型PHBC的MRI形態(tài)學(xué)、DWI和DKI成像進(jìn)行定性分析，以期為證候分型提供客觀依據(jù)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝硬化的病機(jī)存在氣滯-濕熱-水停-瘀血-陽虛-陰虛的演變過程。肝主疏泄，肝炎病毒入侵肝臟后滯留不去，痰濁內(nèi)生，肝臟受損則疏泄不行，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)；濕邪痰濁內(nèi)蘊(yùn)于中焦，阻滯氣機(jī)而致濕熱互結(jié)進(jìn)而橫逆乘脾，脾主運(yùn)化，脾病則運(yùn)行失健，水濕內(nèi)聚；濕為陰邪，最易導(dǎo)致水蓄而阻塞脈絡(luò)，從而損傷陽氣。而熱為陽邪，久羈肝內(nèi)，必然灼傷肝陰。換而言之，濕熱久羈于肝內(nèi)不退，勢(shì)必水蓄阻絡(luò)、耗氣傷陰，從而造成氣血、陽陰兩虛共存的病變改變。氣虛則血行無力，血流速度減慢，陰虛津耗則灼干陰血，血液黏稠而易滯，水濕內(nèi)阻及瘀血阻絡(luò)更趨加重，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)、濕熱蘊(yùn)結(jié)、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)、陽陰兩虛這一惡性循環(huán)，如此反復(fù)便會(huì)導(dǎo)致肝硬化的形成。根據(jù)肝硬化的病機(jī)演變過程并結(jié)合影像學(xué)結(jié)果，國(guó)內(nèi)外學(xué)者[9]認(rèn)為肝氣郁結(jié)、濕熱蘊(yùn)結(jié)為肝硬化早期，水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)為中期，脾腎陽虛、肝腎陰虛為晚期，故PHBC的6種證型有主次之分和輕重緩急之異，這一證候演變先后順序及疾病進(jìn)展過程，為影像學(xué)方法評(píng)價(jià)PHBC證候分型提供了理論依據(jù)。

通過間接測(cè)量的方法評(píng)價(jià)肝臟各葉徑線與不同證型PHBC的相關(guān)性，所采用的基線不隨肝臟形態(tài)變化而改變，具有良好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。肝右葉橫徑、矢狀徑及肝臟長(zhǎng)徑值隨著證型進(jìn)展降低，雖然能為PHBC早期證型(肝氣郁結(jié)和濕熱蘊(yùn)結(jié))診斷提供一定的價(jià)值，但分型結(jié)果缺乏足夠的精確性，尤其是在中晚期PHBC中醫(yī)證型患者的診斷及鑒別診斷中提供的價(jià)值較小，此結(jié)果可能與肝硬化早期脂肪浸潤(rùn)、多發(fā)再生小結(jié)節(jié)及炎性刺激而導(dǎo)致肝臟增大，從而造成肝硬化早期與晚期形態(tài)差異較大有關(guān)[7]。

肝左右葉橫徑之比(L1/R1)、矢狀徑之比(L2/R2)與肝硬化證型進(jìn)展呈現(xiàn)較強(qiáng)的正相關(guān)，相比與單獨(dú)的肝左葉、右葉徑線對(duì)PHBC證型的診斷具有較高價(jià)值。這可能與肝硬化時(shí)肝葉增大方向有關(guān)[12]：肝右葉位置處于胸廓包圍之中，受周圍肋骨、軟組織等限制，肝右葉只能向上向下發(fā)展，而肝左葉呈楔形且無周圍組織干擾，更易向左增大，因此肝左葉橫徑及肝左右葉橫徑比例隨著證型進(jìn)展增大，對(duì)診斷及鑒別診斷PHBC中醫(yī)證型具有較高的價(jià)值。

隨著肝硬化中醫(yī)證型病變的進(jìn)展，患者肝臟尾狀葉橫徑、矢狀徑參數(shù)值在各證型間差異較大，但仍然呈現(xiàn)出增大趨勢(shì)，這可能是由于肝尾狀葉接受肝動(dòng)脈及門靜脈分支供血，血供豐富避免了萎縮從而呈現(xiàn)出增大趨勢(shì)[10]。但研究結(jié)果提示，肝臟尾狀葉的橫徑、矢狀徑對(duì)6種中醫(yī)證型的鑒別診斷價(jià)值較低，不適合作為區(qū)分不同證型PHBC的依據(jù)。

肝硬化會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、腫脹及細(xì)胞外間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肝臟組織間隙內(nèi)自由水含量減少，水分子的熱運(yùn)動(dòng)減慢；此外隨著肝硬化的發(fā)展，細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)大量膠原纖維聚集、沉積，細(xì)胞外間隙含水量降低，空間進(jìn)一步減小，而膠原纖維本身又會(huì)限制水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)[11]。DWI通過測(cè)量ADC值能從分子水平反映出肝硬化組織的水分子熱運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，從而間接反映出膠原纖維的沉積和細(xì)胞外間隙的變化，水分子熱運(yùn)動(dòng)越受限越不活躍，ADC值越低[11-12]。這與本研究ADC值隨著肝硬化中醫(yī)證型進(jìn)展降低的結(jié)果相符。除瘀血阻絡(luò)型與濕熱蘊(yùn)結(jié)型、水濕內(nèi)阻型肝臟ADC值差異不顯著外，其余證型的ADC值兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ADC值適用于PHBC中醫(yī)證候分型的診斷及鑒別診斷。

水分子正態(tài)分布是DWI的應(yīng)用前提，但肝硬化組織結(jié)構(gòu)如細(xì)胞內(nèi)外腔室、屏障的阻礙，導(dǎo)致水分子的擴(kuò)散偏離了正態(tài)分布，限制了DWI的廣泛應(yīng)用。Jensen等[13]在DWI基礎(chǔ)上提出以非正態(tài)分布為基礎(chǔ)的DKI成像，能更加真實(shí)、準(zhǔn)確地反映出肝硬化組織的水分子熱運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和膠原纖維的沉積與細(xì)胞外間隙的變化。MD值反映非正態(tài)分布情況下的水分子運(yùn)動(dòng)情況與ADC值類似，水分子越活躍，MD和ADC值越高[12]。MK值是DKI最關(guān)鍵的參數(shù)，代表空間各梯度方向的擴(kuò)散峰度平均值，其與組織復(fù)雜程度呈正比，結(jié)構(gòu)復(fù)雜度越高，水分子運(yùn)動(dòng)阻礙則越顯著，MK值越高[14]。由于肝細(xì)胞變性、腫脹、細(xì)胞外間質(zhì)大量浸潤(rùn)及膠原纖維增生，肝硬化組織細(xì)胞間隙逐漸變小，細(xì)胞排列逐漸緊密，故MK值隨著肝硬化進(jìn)行性加重呈現(xiàn)增高趨勢(shì)。雖然水濕內(nèi)阻型與瘀血阻絡(luò)型患者的MK值差異不顯著，但其余證型的MK值兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明MK值能為PHBC中醫(yī)證候分型提供更加精確的價(jià)值。

不同中醫(yī)證型PHBC其MR形態(tài)學(xué)表現(xiàn)具有差異性，尤其對(duì)于肝左右葉橫徑之比(L1/R1)、矢狀徑之比(L2/R2)、右葉橫徑及矢狀徑、肝臟長(zhǎng)徑等形態(tài)學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)較為準(zhǔn)確，同時(shí)結(jié)合DWI和DKI成像，能為肝硬化中醫(yī)辨證分型提供精準(zhǔn)可靠的依據(jù)。但本研究也存在著樣本量較少的缺點(diǎn)，因此在今后的研究中將進(jìn)行多中心、大樣本的研究，以期探索出較為精確完善的MR輔助診斷PHBC患者中醫(yī)辨證分型的方法。