吳艷巧 尹麗霞

（1 山東省寧津縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 寧津 253400；2 德州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 德州 253014）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床上常見的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，隨著環(huán)境污染的加重，發(fā)病率呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，由于COPD致殘率、致死率均較高，給家庭和社會(huì)帶來極大的壓力。因此，在全球范圍內(nèi)，COPD的預(yù)防和治療均已成為一個(gè)重要的衛(wèi)生項(xiàng)目。目前，對(duì)于COPD的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，其中低氧、氣道炎癥、氣道重構(gòu)是相關(guān)的因素。細(xì)胞低氧反應(yīng)中，低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是最關(guān)鍵的核轉(zhuǎn)錄因子。哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)存在的HIF-1隨細(xì)胞內(nèi)氧濃度變化而介導(dǎo)相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，在低氧環(huán)境下能夠調(diào)節(jié)100多種靶基因，適應(yīng)機(jī)體缺氧，維持氧穩(wěn)態(tài)，參與炎性因子的表達(dá)、缺氧性肺動(dòng)脈高壓、免疫反應(yīng)的發(fā)展，在阻塞性肺疾病發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要的角色[1]。并且有學(xué)者[2]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α與COPD患者氣道慢性炎癥和氣道重構(gòu)有密切關(guān)系，HIF-1α可以促進(jìn)COPD氣道炎癥的發(fā)展。目前臨床對(duì)于慢性阻塞性肺疾病患者病情評(píng)價(jià)多采用肺功能和血?dú)夥治?，筆者觀察慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期患者血清HIF-1α與肺功能、血?dú)夥治龅南嚓P(guān)性，以期更好的指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2015年10月至2017年10月在我院進(jìn)行治療的急性發(fā)作期COPD患者100例作為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2007年全球慢性阻塞性肺疾病倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）[3]；②第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）<70%，且第1秒用力呼氣容積實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%）predicted<80%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全者；②腫瘤所致的氣道阻塞；③伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；④具有精神障礙無法配合者。另外選擇同期在我科進(jìn)行治療的肺炎、支氣管炎患者50例作為對(duì)照組。本研究均與患者簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。見表1。

1.2 肺功能的測(cè)定：囑患者休息20 min，采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的Masterscreen Diffusion型肺功能儀測(cè)定FEV1、FVC、計(jì)算FEV1/FVC。

1.3 血?dú)夥治觯夯颊吆粑覂?nèi)空氣，用2 mL注射器取橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈血1 mL密封后立即測(cè)定，血液氣體分析儀采用瑞士AVL儀器公司生產(chǎn)的0MNI 9型進(jìn)行測(cè)定。

1.4 血清HIF-1α的測(cè)定：所有患者均空腹抽取肘靜脈血5 mL，采用3000 r/min離心15 min，提取血清，放置于-20 ℃冰箱統(tǒng)一待測(cè)。嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，測(cè)定450 nm處吸光度值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算樣本結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：所有資料處理均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS13.0，采用χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料，計(jì)量資料均以（±s）表示，2組間平均值比較采用t檢驗(yàn)，血清HIF-1與肺功能、血?dú)夥治龅南嚓P(guān)性行Pearson相關(guān)分析，采用多元線性回歸分析各變量與HIF-1的關(guān)系。以P<0.05表示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組一般情況的比較（±s）

表1 兩組一般情況的比較（±s）

組別 例數(shù)(n) 性別(男/女) 年齡(歲) 身高(cm) 體質(zhì)量(kg)PCO2(mm Hg)PO2(mm Hg) FEV1(%) FEV1/FVC HIF-1α(ng/L)觀察組 100 62/38 63.5±6.2 168.3±7.3 62.5±5.3 53.6±6.2 59.3±11.2 51.6±10.3 57.2±8.3 60.31±5.32對(duì)照組 50 31/19 61.9±5.1 165.8±6.5 61.2±5.9 41.1±5.4 76.5±9.3 66.2±9.2 79.6±7.6 11.53±2.61 P值 - 0.268 0.306 0.095 0.226 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般情況的比較：見表1，經(jīng)比較，兩組研究對(duì)象性別、年齡、升高、體質(zhì)量無顯著性差異（P>0.05）；觀察組PCO2明顯高于對(duì)照組（P<0.01）；觀察組FEV1、FEV1/FVC、PO2均明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。

2.2 觀察組血清HIF-1α與肺功能、血?dú)夥治龅南嚓P(guān)性：經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，血清HIF-1α與FEV1、FEV1/FVC、PO2均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.601、-0.416、-0.339，P<0.01）。

2.3 多元線性回歸分析：將血清HIF-1α作為應(yīng)變量，性別、年齡、升高、體質(zhì)量、PO2、PCO2、FEV1、FEV1/FVC作為自變量進(jìn)行分析，HIF-1α與性別、年齡、升高、體質(zhì)量均無線性回歸關(guān)系；HIF-1α與PO2、FEV1、FEV1/FVC有線性回歸關(guān)系，見表2。

表2 HIF-1α與PO2、FEV1、FEV1/FVC回歸分析

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）包括慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，疾病特征是氣道氣流阻塞，在我國(guó)發(fā)病率較高，近些年由于大氣污染，發(fā)病率呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，常常伴有支氣管哮喘和支氣管擴(kuò)張的疾病，確切原因尚不十分明確，疾病呈不可逆性進(jìn)展，晚期患者呼吸困難嚴(yán)重而失去勞動(dòng)能力，并且可合并肺心病，目前對(duì)于COPD的病理進(jìn)程仍無有效藥物逆轉(zhuǎn)，因此嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[4]。目前學(xué)者們的研究主要集中在對(duì)于COPD發(fā)病機(jī)制的研究中以試圖阻斷其進(jìn)展。HIF由α、β兩個(gè)亞基組成，α亞基受氧調(diào)節(jié)，β亞基表達(dá)穩(wěn)定。在人體中，HIF-α包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α3種亞型。其中HIF-1α作用最為廣泛，在炎癥、腫瘤等疾病中均發(fā)揮重要的作用[5]。在低氧條件下，HIF-1α作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子維持機(jī)體氧穩(wěn)態(tài)。機(jī)體內(nèi)缺氧后可以激活HIF-1α基因表達(dá)，能夠上調(diào)適應(yīng)低氧環(huán)境的能力[6]。COPD的始動(dòng)因素是肺動(dòng)脈高壓，肺動(dòng)脈高壓的形成是多種因素作用的結(jié)果，多種因素導(dǎo)致上述的肺血管的改變，最終增加右心室負(fù)荷，進(jìn)而進(jìn)展成為右心衰竭[7]。李啟芳等[8]通過研究COPD患者HIF-α與肺血管的關(guān)系表明肺血管表達(dá)更多的HIF-1α，血管壁增厚、中膜肌性增厚、無肌細(xì)動(dòng)脈肌化及管腔變窄；COPD患者肺小動(dòng)脈均明顯增強(qiáng)表達(dá)HIF-1α mRNA及蛋白，并且與管壁厚度和管壁面積呈正相關(guān)，提示COPD氣道重塑和肺動(dòng)脈高壓形成過程中HIF-1α可能扮演了重要的角色。另外，COPD的基本病理過程是一種炎性反應(yīng)，有學(xué)者研究顯示，炎癥組織重要的病理特征是微環(huán)境的低氧，缺氧損傷又通常伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，二者相互影響，炎性反應(yīng)激活細(xì)胞缺氧反應(yīng)，缺氧又進(jìn)一步增加局部的炎性反應(yīng)[9]。在肺部缺氧病變中HIF-1α不僅僅是缺氧的表現(xiàn)，而且可以參與其中，HIF-1α在炎癥性疾病中具有抗炎作用，通過研究大鼠肺不張模型，研究者發(fā)現(xiàn)，肺泡上皮細(xì)胞由于缺氧而增加局部HIF-1α的活化，HIF-1α可以抑制肺泡缺氧引起的炎性反應(yīng)[10]。因此，在缺氧性肺疾病中HIF-1α的作用有待進(jìn)一步研究。

本研究顯示，觀察組PCO2明顯高于對(duì)照組（P<0.01）；觀察組FEV1、FEV1/FVC、PO2均明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，血清HIF-1α與FEV1、FEV1/FVC、PO2均呈負(fù)相關(guān)。HIF-1α與PO2、FEV1、FEV1/FVC有線性回歸關(guān)系。通過以上研究數(shù)據(jù)可知，COPD患者血清HIF-1α與肺功能、血?dú)夥治鼍忻黠@的相關(guān)性，臨床中是否可以利用簡(jiǎn)單測(cè)試血清HIF-1α而進(jìn)行COPD的病情評(píng)估有待更大樣本的數(shù)據(jù)。