葉德輝 劉 靜 李德新 王 凡

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院血液透析室，北京市 100069，電子郵箱：dehui0532@sina.com)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是威脅全球健康的公共衛(wèi)生問題之一，全球CKD患病率高達11%～13%[1]，而中國約有近1.2億成年CKD患者[2]，CKD發(fā)展至終末期常需要血液透析治療[3]。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染亦是全球性的公共衛(wèi)生問題，其感染率達2.5%[4]。我國血液透析患者中HCV感染率接近41.1%[5]，輸血、透析器重復使用及透析年限較長等是血液透析患者感染HCV的危險因素[4]。目前，HCV感染促進腎功能損害的機制尚不明確，可能包括多種免疫機制、病毒的直接細胞毒性、合并用藥的影響等[6]。研究發(fā)現(xiàn)，存在HCV感染的血液透析患者肝病相關死亡率、心血管死亡率和感染相關死亡率均明顯升高[7-8]，HCV感染是CKD進展的獨立危險因素，血液透析合并HCV感染患者應盡早行抗病毒治療以改善預后[9]。但是血液透析患者對干擾素的耐受性差，存在誘發(fā)排斥反應的風險。近年來，針對HCV生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的直接作用抗病毒藥物(directly acting antivirals，DAAs)的研究發(fā)展迅速，DAAs通過抑制HCV基因組編碼的復制相關蛋白(非結構蛋白區(qū))編碼蛋白酶、RNA聚合酶的活性而發(fā)揮抑制病毒復制的效應，包括非結構蛋白3/4A蛋白酶抑制劑、非結構蛋白5A抑制劑和非結構蛋白5B聚合酶抑制劑等。本研究探討血液透析患者應用以索非布韋為基礎的DAAs方案抗HCV的療效及其安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年8月至2018年1月在我院診治的5例終末期腎病合并HCV感染患者的臨床資料，均行血液透析治療，HCV診斷參考文獻[10]中的丙型病毒性肝炎診斷標準。納入標準：(1)治療前6個月肝腎功能基本穩(wěn)定；(2)排除合并乙型肝炎病毒、梅毒螺旋體、人類免疫缺陷病毒等其他類型病原體的感染；(3)治療依從性好；(4)無服用DAAs禁忌證。其中男4例，女1例，年齡41～69歲；1例為失代償期肝硬化患者，1例為代償期肝硬化患者，3例為慢性丙型肝炎患者；服用抗病毒藥物前檢測HCV基因型，其中4例為1b型，1例為2a型；抗病毒治療前血清HCV-RNA水平均>103IU/mL。

1.2 DAAs抗病毒治療及血液透析方案 DAAs治療方案參考2015版《丙型肝炎防治指南》[11]，均不給予干擾素治療。DAAs藥物均購自印度NATCO公司，包括索非布韋(400 mg×28片，批號：1900474)與達拉他韋(60 mg×28片，批號：1900452)。具體治療方案見表1。

表1 5例血液透析合并丙型肝炎患者的DAAs抗病毒治療情況

1.3 隨訪及觀察指標 所有患者均隨訪5個月以上，分別于治療前、治療后第2周、治療后第4周及治療后第12周復查血常規(guī)、肝功能、腎功能及血清HCV病毒載量，觀察患者DAAs抗病毒治療期間的血常規(guī)、肝功能、尿素清除指數(shù)、尿素下降率的變化情況，以及不良反應(如惡心、嘔吐等)發(fā)生情況。患者HCV-RNA轉陰則判定為治療有效。

2 結 果

所有患者均獲得快速病毒學應答，均無HCV感染復發(fā)，均未出現(xiàn)病毒學突破(即在未更改治療的情況下，病毒定量水平比治療中最低總上升1 log值，或一度轉陰后又轉陽)見表2。DAAs抗病毒治療期間所有患者的白細胞、血小板、血紅蛋白、尿素清除指數(shù)、尿素下降率均較治療前無明顯變化，肝功能均正常。1例患者于抗病毒治療開始的第1周出現(xiàn)食欲不振，未予特殊處理逐漸自行好轉，其余4例患者無不良反應發(fā)生。

表2 5例患者抗病毒治療前后血清HCV-RNA水平情況(IU/mL)

3 討 論

DAAs藥物于2011年在歐美市場上市，其對血液透析治療的終末期腎病合并HCV感染患者療效顯著[12-15]。DAAs直接作用于HCV的蛋白酶、RNA聚合酶等病毒復制的重要環(huán)節(jié)，有效抑制病毒復制。由于干擾素存在較高的誘發(fā)排斥反應的風險，改善全球腎臟病預后組織指南不推薦將干擾素聯(lián)合利巴韋林用于腎移植術后HCV感染患者的抗病毒治療[16]。2015年版《丙型肝炎防治指南》[11]指出，合并腎損害的丙肝患者應首選無干擾素和利巴韋林的DAAs方案。達拉他韋等藥物均在肝臟代謝，可用于合并腎功能不全的患者，而約90%索非布韋經(jīng)過腎臟代謝，目前尚無證據(jù)證明估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)及終末期腎病患者可使用索非布韋[11]。歐洲肝病學會丙型肝炎治療指南也提出在eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的重度腎功能不全和終末期腎病患者中需謹慎使用索非布韋，暫無推薦劑量[17]。目前我國已上市的索非布韋的藥品說明書中對于eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)或需要血液透析的終末期腎病患者，同樣無明確安全性及適當推薦劑量。然而有研究發(fā)現(xiàn)，以索非布韋為基礎的DAAs用藥方案在治療eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的CKD患者中，持續(xù)病毒學應答可達88%～96%[18-19]。

本研究觀察5例終末期腎病合并HCV感染患者采用索非布韋聯(lián)合達拉他韋的DAAs抗病毒治療效果，結果顯示，末次隨訪時所有患者均獲得快速病毒學應答，5例患者的DAAs抗病毒治療情況均存在差異，但最終都得到比較滿意的結果。索非布韋是目前唯一經(jīng)腎臟代謝的DAAs類藥物，其在血液透析合并HCV感染患者中的安全性引起學者的注意。索非布韋藥品說明書中對其不良反應的分析主要基于對索非布韋與利巴韋林合用的研究，最常發(fā)生的藥物不良反應為疲勞、頭痛、惡心與失眠，未發(fā)現(xiàn)索非布韋的特異性不良反應。本研究中，5例患者口服索非布韋的頻率參考腎功能正?；颊叩姆庮l率，治療期間未出現(xiàn)生化指標異常及嚴重不良反應，僅有1例患者出現(xiàn)輕微的食欲不振，可自行緩解。但是由于DAAs藥物上市時間尚短，其遠期療效及安全性還有待進一步研究，加之DAAs藥物價格不菲，加重長期透析治療的患者的經(jīng)濟負擔，且部分患者因合并其他疾病不能與DAAs藥物同時服用，因而不能全面評估其療效及安全性，建議行血液透析的終末期腎病合并HCV感染患者采用DAAs抗病毒治療時，應密切檢測肝腎功能的變化。