葉 楊 楊南萍 何成松 李發(fā)菊 高曉梅 楊 鵬

(1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：877041916@qq.com；2 四川省達(dá)州市職業(yè)技術(shù)學(xué)校，達(dá)州市 635000)

骨關(guān)節(jié)炎是一類以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞、退變?yōu)橹饕±碜兓穆躁P(guān)節(jié)炎，好發(fā)于40歲以上的中老年人群，男女發(fā)病率無明顯差異；該病常發(fā)生于負(fù)重關(guān)節(jié)，臨床上以髖、膝、脊柱、手的遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累較為明顯，且以累及膝關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎即膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)尤為突出[1]。輕度膝骨關(guān)節(jié)炎的患者往往無明顯癥狀，偶有活動不適感及輕微的晨僵癥狀，但中度或重度的膝骨關(guān)節(jié)炎患者常常有明顯的晨僵、活動受限、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，部分患者甚至可出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)明顯畸形，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。研究顯示，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括感染、外傷、肥胖、年齡等，甚至一些引起關(guān)節(jié)破壞的疾病如痛風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤等，也會造成關(guān)節(jié)軟骨不同程度的損害，繼而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[2]。目前治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物大致分為3類[3]，分別是非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、改善病情的骨關(guān)節(jié)炎藥(disease-modifying osteoarthritis drug，DMOAD)、糖皮質(zhì)激素，其中DMOAD又包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1受體拮抗劑(雙醋瑞因)、硫酸軟骨素、鹽酸氨基葡萄糖、透明質(zhì)酸鈉(玻璃酸鈉)以及最新研制的硫酸軟骨素及鹽酸氨基葡萄糖的復(fù)合物(即硫酸氨基葡萄糖)[4]，此復(fù)合物主要與病因治療相關(guān)，能逐漸改善軟骨及軟骨下骨病變。與NSAID藥物及糖皮質(zhì)激素短期使用不同，DMOAD藥物起效相對緩慢，需要長期甚至終生使用，因此這類藥物的療效也是決定骨關(guān)節(jié)炎患者預(yù)后的因素之一[3]。鹽酸氨基葡萄糖作為DMOAD的代表藥物，臨床運(yùn)用相當(dāng)廣泛，在骨關(guān)節(jié)炎患者中廣受好評，但與其他DMOAD藥物比較，其療效仍存在一定爭議[5]。故本研究探討美洛昔康片聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖片治療中重度膝骨關(guān)節(jié)炎的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月至2015年12月經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科確診為中重度膝骨關(guān)節(jié)炎的400例住院患者，男170例，女230例，年齡40～70(54.3±9.6)歲。中重度膝骨關(guān)節(jié)炎診斷采用美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。(1)臨床+放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：① 近1個月大多數(shù)時間有膝痛；② X線片(站立或負(fù)重位)提示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；③ 關(guān)節(jié)液(至少2次)清亮、黏稠，白細(xì)胞計數(shù)<2 000個/mL；④ 中老年患者(年齡≥40歲)；⑤ 晨僵≤30 min；⑥ 有骨摩擦音。滿足①+②或①+③+⑤+⑥或①+④+⑤+⑥者可診斷膝骨關(guān)節(jié)炎。(2)臨床標(biāo)準(zhǔn)：① 近1個月大多數(shù)時間有膝關(guān)節(jié)疼痛；② 有骨摩擦音；③ 晨僵<30 min；④ 年齡≥38歲；⑤ 有骨性膨大。滿足①+②+③+④或①+②+⑤或①+④+⑤者可診斷膝骨關(guān)節(jié)炎。臨床+放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn)中滿足一個即可診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～70歲；(2)符合上述膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)Kellgren-Lawrence放射學(xué)分級[7]Ⅲ～Ⅳ級者；(4)血常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)正常，心功能Ⅱ級以下，無嚴(yán)重消化道及內(nèi)分泌疾病、腫瘤，非孕婦及哺乳婦女；(5)患者自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對NSAID藥物、玻璃酸鈉、雙醋瑞因、鹽酸氨基葡萄糖過敏者；(2)近3個月內(nèi)曾使用過上述藥物及激素者；(3)已使用抗凝藥者；(4)有藥物和(或)酒精濫用史者。按隨機(jī)數(shù)字表法將400例中重度膝骨關(guān)節(jié)炎患者分為A、B、C、D四組，每組100例。各組年齡分別為(56.6±9.2)歲、(59.4±8.7)歲、(58.5±8.4)歲、(57.8±9.4)歲,各組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 4組患者均給予美洛昔康片(修正藥業(yè)集團(tuán)四川制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040011)15 mg/次，1次/d，療程3個月。在此基礎(chǔ)上，A組患者給予鹽酸氨基葡萄糖片(商品名：步邁新；四川新斯頓制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20051301)2片/次，3次/d，療程3個月；B組患者給予雙醋瑞因(昆明積大制藥公司，國藥準(zhǔn)字：20150097)50 mg/次，1次/d，3 d后改為50 mg/次，2次/d，療程3個月；C組患者雙膝關(guān)節(jié)腔各注射一支玻璃酸鈉(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：F20020001)，每7 d注射1次，共5次。每4周進(jìn)行1次隨訪，共隨訪3個月。

1.3 評價指標(biāo) (1)安全性：每次隨訪均通過血常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)、心電圖、血糖等檢查結(jié)果及藥物不良反應(yīng)來評價安全性。(2)療效：每次隨訪均采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分[8]及總體WOMAC改善率評價療效。WOMAC評分均以視覺模糊評分法評判：(1)關(guān)節(jié)疼痛(共5項，總分50分)：在平地上走路時；上下樓梯時；晚上睡覺時；坐起或者躺下時；站立時。(2)僵直(共2項，總分20分)：早晨剛醒來時；坐、臥或休息之后時。(3)活動度(共17項，總分170分)：下樓時；上樓時；從座位上站起來時；站立時；向前彎腰時；在平地上行走時；進(jìn)出小轎車或者上下公共汽車時；購物時；穿襪時；起床時；脫襪時；躺在床上時；進(jìn)出浴缸時；坐著時；坐馬桶上或從馬桶上站起來時；干重體力家務(wù)活時；干輕體力家務(wù)活時。WOMAC分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越重。總體WOMAC改善率=(治療前WOMAC評分-治療后WOMAC評分)/治療前WOMAC評分×100%。改善率≥75%為顯效，50%≤改善率<75%為有效，25%≤改善率<50%為好轉(zhuǎn)，改善率<25%或進(jìn)一步加重者為無效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者安全性比較 隨訪期間4組患者的血常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)、血糖及心電圖等檢查結(jié)果均正常，各組患者服藥后均無胃腸道反應(yīng)、心悸、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)。

2.2 4組患者WOMAC評分比較 服藥0周和4周時4組患者的關(guān)節(jié)活動度評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；服藥8周和12周時，A組患者關(guān)節(jié)活動度評分均低于其余三組(均P<0.05)，B組、C組的關(guān)節(jié)活動度評分均低于D組(均P<0.05)，但B組和C組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同時期內(nèi)4組患者僵直及關(guān)節(jié)疼痛評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 四組患者WOMAC評分比較(x±s，分)

組別n8周僵直關(guān)節(jié)疼痛活動度12周僵直關(guān)節(jié)疼痛活動度A組10010.98±2.6318.64±4.2877.68±19.354.89±0.529.86±1.7638.81±9.26B組10011.04±3.1117.95±4.1190.23±30.21▲4.76±0.579.78±1.8257.41±18.31▲C組10010.36±2.2917.73±4.0588.45±29.48▲4.69±0.4710.12±2.0261.32±17.54▲D組10011.31±2.8118.39±3.88103.78±38.63▲#△4.91±0.4910.18±1.9189.06±28.87▲#△ F值0.9670.7115.2841.4821.2364.795P值0.2170.4460.0230.1040.1320.039

注：與A組比較,▲P<0.05；與B組比較，#P<0.05；與C組比較，△P<0.05。

2.3 4組患者總體WOMAC改善率比較 A、B、C、D 4組的總體WOMAC改善率分別為71.03%、69.16%、68.08%、38.84%。A組、B組、C組的總體WOMAC改善率均優(yōu)于D組(χ2=7.485、6.593、6.239，P=0.003、0.011、0.014)，但3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.378，P=0.749)。

3 討 論

鹽酸氨基葡萄糖是一種氨基多糖，有研究證明其對受損組織(包括損傷關(guān)節(jié))有積極的生物學(xué)效應(yīng)[5]。首先，鹽酸氨基葡萄糖可以刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生含正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，促進(jìn)受損軟骨修復(fù)；其次，鹽酸氨基葡萄糖不僅可以抑制多種損傷軟骨的酶如膠原酶、磷脂酶A2、基質(zhì)金屬蛋白酶等的產(chǎn)生，還對損傷軟骨細(xì)胞的超氧化自由基的生成有一定的抑制作用[9]，從而延緩骨關(guān)節(jié)炎的疾病的進(jìn)展，改善關(guān)節(jié)活動度及緩解關(guān)節(jié)疼痛癥狀。雙醋瑞因是IL-1受體拮抗劑，研究顯示，在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中，除軟骨細(xì)胞缺乏生成軟骨的相關(guān)原料(如硫酸軟骨素、氨基葡萄糖等)而導(dǎo)致的軟骨生成障礙外，一些炎癥因子的參與同樣不可忽視，這些炎癥因子包括IL-1、腫瘤壞死因子α、IL-6等，其中IL-1是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病中最重要的炎癥因子[10-11]。由于這些炎癥因子不斷破壞軟骨細(xì)胞，進(jìn)一步加劇軟骨的生成障礙，因此雙醋瑞因在抑制IL-1生成及釋放的同時，具有保護(hù)軟骨、止痛、抗炎及延緩疾病進(jìn)展的作用[12]。玻璃酸鈉又稱為透明質(zhì)酸鈉，不僅是關(guān)節(jié)腔滑液的主要成分，也是軟骨基質(zhì)的成分之一，其作用包括潤滑關(guān)節(jié)、避免因關(guān)節(jié)間的摩擦導(dǎo)致軟骨破壞；受累關(guān)節(jié)注入玻璃酸鈉后，可明顯降低關(guān)節(jié)液炎癥因子的濃度，從而減輕關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)；此外，該藥能增強(qiáng)關(guān)節(jié)液的黏稠性和潤滑功能，具有保護(hù)軟骨、緩解疼痛、促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的愈合與再生、改善關(guān)節(jié)活動度的作用[13-14]。

因此，在本研究中A、B、C組患者除給予美洛昔康片外，分別給予了鹽酸氨基葡萄糖、雙醋瑞因和玻璃酸鈉藥物治療，理論上聯(lián)合用藥的療效應(yīng)明顯優(yōu)于單用美洛昔康片。但本研究服藥8周和12周時，A組患者關(guān)節(jié)活動度評分低于其余3組(P<0.05)，B組、C組的關(guān)節(jié)活動度評分均低于D組(P<0.05)，但B組與C組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，即僅有隨訪8周和12周時的關(guān)節(jié)活動度評分符合上述理論分析，這可能與上述3種DMOAD藥物起效相對緩慢有關(guān)，也可能是由于美洛昔康片具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，導(dǎo)致4組患者在同時期晨僵及關(guān)節(jié)疼痛表現(xiàn)方面差別不明顯。本研究結(jié)果還顯示，A、B、C、D 4組的總體WOMAC改善率分別為71.03%、69.16%、68.08%、38.84%；A、B、C組的總體WOMAC改善率優(yōu)于D組(P<0.05)，但A、B、C 3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有研究顯示，鹽酸氨基葡萄糖總體WOMAC改善率可高達(dá)90%左右[15]，而本研究中僅為71.03%，這可能與研究對象不同有關(guān)。盡管鹽酸氨基葡萄糖、雙醋瑞因和玻璃酸鈉這3種藥物對總體WOMAC改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但數(shù)值顯示鹽酸氨基葡萄糖的總體WOMAC改善率仍略優(yōu)于雙醋瑞因及玻璃酸鈉，而這種細(xì)微的差別可能體現(xiàn)在關(guān)節(jié)活動度評分改善方面。

綜上所述，美洛昔康聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖治療中重度膝骨關(guān)節(jié)炎的療效較為顯著，可能優(yōu)于單用或與雙醋瑞因或玻璃酸鈉聯(lián)用，但還需要更多臨床研究證實，且長期療效是否優(yōu)于短期療效尚有待進(jìn)一步證實，DMOAD藥物之間聯(lián)合使用的療效評價也仍需要進(jìn)一步探討。