王兆康

(廣西南寧市第八人民醫(yī)院新生兒科，南寧市 530001，電子郵箱：tuobaiji5@163.com)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月至2018年1月于我院就診的68例重癥MAS合并肺出血新生兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查等綜合診斷符合《實(shí)用兒科學(xué)》[3]中有關(guān)新生兒重癥MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及《新生兒肺出血診斷與治療方案》[4]中有關(guān)肺出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患兒處于急性發(fā)作期，發(fā)作時(shí)間<24 h；(3)胎齡≥37周；(4)日齡≤2 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并產(chǎn)傷，或人工吸痰時(shí)引起肺部損傷者；(2)合并先天性心臟病或先天性膈疝者；(3)存在嚴(yán)重的肝、腎功能損害者；(4)Apgar評(píng)分≤3分者；(5)對(duì)本研究涉及藥物過敏者。按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組各34例，兩組患兒基線資料間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究方案經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)審核，并與患兒家屬簽訂知情同意書。

表1 兩組患兒基線資料對(duì)比

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)基礎(chǔ)治療：兩組患兒均給予氣管插管后吸除胎糞，并給予氧療、抗休克、抗感染、鎮(zhèn)靜、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等對(duì)癥治療。

1.2.2 對(duì)照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，使用北京普朗技術(shù)有限公司NLF-200A型呼吸機(jī)進(jìn)行HFOV，采用經(jīng)口氣管插管，吸氧濃度為60%～80%，平均氣道壓(mean airway pressure,MAP)為15～30 cmH2O，吸氣時(shí)間為33%，呼吸頻率為8～12 Hz，振幅為3～6級(jí)，以能看到胸廓明顯振動(dòng)為宜，并根據(jù)患兒血?dú)夥治鼋Y(jié)果對(duì)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行調(diào)整；持續(xù)觀察患兒血?dú)饨Y(jié)果，當(dāng)吸氧濃度≤40%，MAP≤8 cmH2O，血?dú)夥治鼋Y(jié)果正常，且氣管內(nèi)吸引未見血性痰，臨床癥狀改善，則可過渡到同步間歇指令通氣，撤機(jī)后給予經(jīng)鼻塞持續(xù)正壓通氣，再改為面罩給氧。

1.2.3 觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予豬肺磷脂(意大利凱西制藥公司，注冊(cè)證號(hào)H20030598，規(guī)格3 mL：240 mg)治療，首次劑量為200 mg/kg，行HFOV 2～4 h后，于氣管內(nèi)注入，6 h后若吸氧濃度>50%，MAP>12 cmH2O，血氧飽和度為85%左右，且氣管內(nèi)仍可吸出血性痰液，則重復(fù)應(yīng)用豬肺磷脂，劑量為100 mg/kg。注入豬肺磷脂前先吸凈氣道內(nèi)血性分泌物，注入后氣囊快速加壓通氣1 min，隨后接上呼吸機(jī)，繼續(xù)行HFOV治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血?dú)庵笜?biāo)：分別于上機(jī)前及上機(jī)后6 h、24 h、48 h抽取兩組患兒1.5 mL動(dòng)脈血，迅速送檢，采用梅州康立高科技有限公司BG-800A型血?dú)夥治鰞x測(cè)定PaO2及PaCO2值，計(jì)算PaO2/吸氧濃度分?jǐn)?shù)比值(P/F值)、氧合指數(shù)，其中氧合指數(shù)=吸氧濃度×MAP×100/PaO2。

1.3.2 治療情況：記錄兩組患兒呼吸機(jī)治療持續(xù)時(shí)間，肺出血停止所需時(shí)間，住院時(shí)間和氧療持續(xù)時(shí)間。其中，參考文獻(xiàn)[5]評(píng)估肺出血停止所需時(shí)間，治療過程中每6 h對(duì)患兒進(jìn)行氣管內(nèi)吸引，連續(xù)兩次未吸出血性分泌物，血?dú)庵笜?biāo)正常，胸片示兩肺透光度增強(qiáng)，即肺出血已經(jīng)停止，記錄肺出血停止所需時(shí)間。

最近幾年，各大高校圖書在校園內(nèi)部做了全面的調(diào)查，以讀者需求、學(xué)生學(xué)習(xí)、學(xué)術(shù)研究為導(dǎo)向開放了很多形式新穎、內(nèi)容獨(dú)特的文化活動(dòng)，進(jìn)而讓學(xué)術(shù)研究更加生動(dòng)，同時(shí)也提升了圖書館自身的吸引力，為營造優(yōu)良的校園文化氛圍提供了一定的保障，并且讓現(xiàn)代大學(xué)生的價(jià)值取向、知識(shí)構(gòu)建在參與文化實(shí)踐活動(dòng)過程中得以提升。事實(shí)證明，這種方式比傳統(tǒng)課堂教學(xué)有效。

1.3.3 并發(fā)癥發(fā)生情況：(1)氣漏綜合征，新生兒在自主呼吸或機(jī)械通氣時(shí)，突然出現(xiàn)呼吸困難，呼吸暫停，心動(dòng)過緩，肺部聽診一側(cè)呼吸音減低，行胸部X線及超聲檢查可輔助診斷[6]；(2)新生兒顱內(nèi)出血(neonatal intracranial hemorrhage,NICH)，新生兒出現(xiàn)嗜睡，昏迷，呼吸減慢或暫停，驚厥，瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍，肌張力降低或消失，行頭顱B超及頭顱CT可輔助確診[7]；(3)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)，使用呼吸機(jī)48 h后出現(xiàn)體溫高于38℃，呼吸道有膿性分泌物，肺部可聞及啰音，外周血白細(xì)胞升高，X線提示肺部有浸潤性陰影[8]；(4)新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn,PPHN)，新生兒在出生12 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)紺，氣急，呼吸困難，吸氧無法緩解的低氧血癥，超聲心動(dòng)圖可輔助確診[9]；(5)支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)，因呼吸困難，低氧，高碳酸血癥接受氧療時(shí)間大于28 d，胸部X線可輔助診斷[10]。

1.3.4 肺出血的療效評(píng)價(jià)：參照文獻(xiàn)[11]評(píng)估肺出血的療效。治愈指皮膚蒼白，嘴唇發(fā)紺，呼吸困難，口鼻血性分泌物等癥狀完全消失，血?dú)庵笜?biāo)恢復(fù)正常，胸部X線檢查提示肺部未見異常；顯效指皮膚蒼白，嘴唇發(fā)紺，呼吸困難，口鼻血性分泌物等癥狀明顯改善或其中某項(xiàng)癥狀消失，血?dú)庵笜?biāo)基本恢復(fù)正常，胸部X線檢查提示肺部恢復(fù)明顯；有效指皮膚蒼白，嘴唇發(fā)紺，呼吸困難，口鼻血性分泌物等癥狀有所好轉(zhuǎn)，各血?dú)庵笜?biāo)有一定好轉(zhuǎn)，胸部X線檢查提示肺部恢復(fù)較好；無效指皮膚蒼白，嘴唇發(fā)紺，呼吸困難，口鼻血性分泌物等癥狀無緩解，甚至加重，各血?dú)庵笜?biāo)未見改變或異常加重，胸部X線檢查提示肺部斑片狀陰影無改善或加重。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.5 生存情況：隨訪至治療后30 d，記錄患兒的生存情況，終點(diǎn)事件為全因死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件和GraphPad Prism 7.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患兒血?dú)夥治鼋Y(jié)果的對(duì)比 兩組的PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)以及P/F值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=567.912、335.743、151.543、476.246，均P組間<0.001)，其中，治療后觀察組PaO2和P/F值均高于對(duì)照組，PaCO2和氧合指數(shù)均低于對(duì)照組(均P<0.05)；PaO2及P/F值隨時(shí)間的延長而升高(F時(shí)間=37.347、10.712，均P時(shí)間<0.001)，而PaCO2及氧合指數(shù)均有隨時(shí)間的延長而降低(F時(shí)間=16.562、67.384，均P時(shí)間<0.001)；PaO2分組與時(shí)間無交互效應(yīng)(F交互=2.542，P交互=0.057)，PaCO2、氧合指數(shù)以及P/F值分組與時(shí)間均有交互效應(yīng)(F交互=5.554、4.412、18.895，P交互=0.001、0.005、<0.001)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后血?dú)夥治鼋Y(jié)果的對(duì)比(x±s)

組別n氧合指數(shù)治療前治療后6 h治療后24 h治療后48 hP/F值(mmHg)治療前治療后6 h治療后24 h治療后48 h觀察組3415.13±4.348.16±3.266.53±1.133.46±0.90124.11±27.06192.15±18.08260.21±28.11303.31±25.13對(duì)照組3414.12±4.269.72±2.308.32±2.245.63±2.13133.12±28.05170.13±28.02204.18±25.05270.25±24.08

2.2 兩組患兒治療情況對(duì)比 觀察組患兒呼吸機(jī)治療持續(xù)時(shí)間、肺出血停止所需時(shí)間、住院時(shí)間和氧療持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療情況的對(duì)比(x±s)

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比 治療后，觀察組患兒并發(fā)癥總發(fā)生率為11.76%，低于對(duì)照組的32.35%(χ2=4.191,P=0.041)，見表4。

表4 兩組患兒治療后并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比[n(%)]

2.4 兩組肺出血療效對(duì)比 觀察組的總有效率為91.18%，高于對(duì)照組的70.59%(χ2=4.660,P=0.031)，見表5。

表5 兩組肺出血療效的對(duì)比[n(%)]

2.5 兩組患兒總生存情況 觀察組和對(duì)照組患兒治療后30 d的總生存率分別為88.24%和70.58%，觀察組患兒的生存率高于對(duì)照組[HR=0.305,P=0.029，95%CI:(0.114，0.813)]，見圖1。

圖1 兩組患兒的總生存情況

3 討 論

重癥MAS患兒由于吸入大量胎糞而出現(xiàn)不均勻的氣道阻塞，同時(shí)胎糞中的膽鹽及溶蛋白酶對(duì)PS有滅活作用[12]，進(jìn)一步降低了肺組織順應(yīng)性，使肺泡塌陷，引起通換氣功能障礙，使其處于持續(xù)缺氧的狀態(tài)。研究表明，MAS發(fā)生后血管內(nèi)皮細(xì)胞易受到氧自由基破壞，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管壁損傷以及通透性增加，引起肺出血，進(jìn)一步抑制患兒的通換氣水平[13]。因此，重癥MAS合并肺出血時(shí)治療難度增加。

HFOV是通過高頻率的活塞泵將少量氣體快速送入和抽出氣道，由于其潮氣量小，通氣頻率高[14]，可以有效提高肺通氣量，使塌陷的肺泡復(fù)張，并避免肺泡過度膨脹而損傷，同時(shí)，其快速排放氣體可促進(jìn)呼吸道纖毛擺動(dòng)，有助于支氣管及肺泡內(nèi)胎糞及血性分泌物的排出，從而改善患兒肺泡通換氣功能[15-16]。豬肺磷脂為一種天然提取物，具有PS的功效，其可以有效降低肺組織順應(yīng)性，使萎縮的肺泡復(fù)張，改善肺泡組織換氣功能，同時(shí)可以降低肺泡表面張力，減少呼吸做功，有利于通氣功能的改善或恢復(fù)[17]。

重癥MAS合并肺出血的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難，主要的治療目的是糾正患兒肺部通換氣功能，而血?dú)夥治隹梢杂行Х从郴純旱耐〒Q氣功能。本研究結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間的延長，兩組的PaO2和P/F值升高，PaCO2和氧合指數(shù)降低，且治療后觀察組PaO2和P/F值均高于對(duì)照組，PaCO2和氧合指數(shù)低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示兩組患兒肺部通換氣功能均得到改善，而HFOV聯(lián)合豬肺磷脂治療時(shí)效果更佳。MAS患兒的小氣道極易被大的胎糞顆粒完全堵塞而導(dǎo)致肺不張，也易被小而黏稠的胎糞顆粒堵塞形成“活瓣”樣通氣導(dǎo)致肺氣腫，引起不均勻氣道堵塞[18-19]，此外由于肺出血時(shí)肺間質(zhì)充血，進(jìn)一步影響患兒氣體交換。而HFOV可以通過高頻小潮氣量排氣，在盡量不損傷肺泡的前提下，排出氣道內(nèi)胎糞顆粒，改善肺組織通換氣功能。同時(shí)，胎糞中的膽鹽可導(dǎo)致PS失活，肺出血時(shí)肺泡間質(zhì)內(nèi)滲出液中的大分子蛋白也可直接抑制PS活性[20]，而且新生兒本身PS未發(fā)育完善，進(jìn)一步加重了肺泡的塌陷萎縮。使用豬肺磷脂可以有效降低肺順應(yīng)性及肺氧合障礙程度，減少呼吸做功，從而改善肺組織通氣功能；PS還可以改善炎性反應(yīng)，抑制胎糞顆粒中細(xì)菌滋生引起的炎性反應(yīng)，進(jìn)一步改善肺組織的通換氣功能[21]。因此，觀察組患兒肺部通換氣功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組。

臨床治療情況方面，觀察組患兒呼吸機(jī)治療持續(xù)時(shí)間、肺出血停止所需時(shí)間、住院時(shí)間和氧療持續(xù)時(shí)間均低于對(duì)照組(均P<0.05)。HFOV可以有效疏通肺組織內(nèi)胎糞顆粒以及血性分泌物，使鼻塞的小氣道和肺泡開發(fā)，并有利于豬肺磷脂快速均勻地覆蓋在肺泡壁表面[22]，因此其對(duì)通換氣功能的改善更顯著，從而有效縮短呼吸機(jī)治療持續(xù)時(shí)間。肺出血的形成主要與缺氧狀態(tài)下氧自由基的持續(xù)形成以及其損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、破壞肺毛細(xì)血管壁有關(guān)，通氣功能的恢復(fù)可有效改善肺組織的缺氧狀態(tài)，避免新的氧自由基形成；同時(shí)HFOV持續(xù)正壓通氣消除了肺血管壁的跨壁壓，起到壓迫止血的作用，且PS具有抑制肺泡毛細(xì)血管液體滲出的功效。因此，觀察組肺出血停止所需時(shí)間更短，從而縮短了氧療時(shí)間。PS通過改善患兒肺功能，可以有效提高患兒免疫力，并可抑制炎性反應(yīng)，從而有效降低肺部感染的發(fā)生率，因此觀察組患兒治療后恢復(fù)更快，住院時(shí)間更短。

新生兒肺部嬌嫩，機(jī)械通氣極易損傷肺組織，產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，有研究表明，并發(fā)癥發(fā)生率隨通氣時(shí)間延長而上升[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。HFOV結(jié)合豬肺磷脂治療MAS合并肺出血患兒，有效降低呼吸機(jī)治療時(shí)間，恢復(fù)肺組織的順應(yīng)性，因此可降低呼吸機(jī)性肺損傷、氣漏綜合征以及PPHN的發(fā)生率；同時(shí)PS可以降低炎性反應(yīng)，有效降低了VAP的發(fā)生率。因此觀察組患兒治療總有效率更高。

此外，本研究兩組患兒30 d的生存率均高于70%，這提示隨著重癥MAS合并肺出血的治療研究和臨床醫(yī)療裝備的發(fā)展，患兒的生存率較高。林新祝等[24]對(duì)78例MAS合并肺出血的患兒進(jìn)行治療后，其總生存率可達(dá)到78%左右，與本研究結(jié)果相似。本研究中觀察組的生存率高于對(duì)照組(P<0.05)，這可能與豬肺磷脂改善肺部通氣以及抑制炎癥因子反應(yīng)的功效有關(guān)。因此，在HFOV的基礎(chǔ)上，聯(lián)合豬肺磷脂可以有效改善患兒預(yù)后。

在使用豬肺磷脂后，由于肺泡組織順應(yīng)性的恢復(fù)以及表面張力的降低，此時(shí)要注意調(diào)整呼吸機(jī)的參數(shù)，降低呼吸機(jī)呼氣末正壓，避免造成患兒肺組織的損傷。如果治療中遇到持續(xù)性嚴(yán)重低氧血癥，不要一味地增加呼吸機(jī)通氣量，要警惕是否有PPHN的發(fā)生，及時(shí)給予正確的治療。

綜上所述，與單純HFOV治療比較，聯(lián)合豬肺磷脂治療新生兒重癥MAS合并肺出血，可更好地改善患兒的通氣及氧合功能，獲得更好的臨床療效及預(yù)后，并可縮短治療時(shí)間，且安全性較高。