李 濤，賈立靜，張 娟，胡 毅

1中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科 全軍腫瘤學(xué)重點實驗室腫瘤靶向治療和抗體藥物教育部重點實驗室，北京 1008532中國人民解放軍總醫(yī)院 解放軍醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 1008533中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心急診科，北京 100853

隨著多靶點抗腫瘤藥物作用范圍的更加全面和廣泛，其不良反應(yīng)較單一靶點的藥物有所增加。兩種及以上靶向藥物的聯(lián)用在臨床應(yīng)用中存在較大的風(fēng)險和不確定性，現(xiàn)報道厄洛替尼聯(lián)合卡博替尼所致急性毒性反應(yīng)1例。

臨床資料

一般資料患者男，60歲，漢族，2015年因“右側(cè)肢體體力減弱1個月伴加重1周”就診于我院神經(jīng)外科，行右側(cè)中央?yún)^(qū)占位性病變切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，病理提示肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，基因檢測未見明確靶點。患者出院后未規(guī)范抗腫瘤治療。既往高血壓病史20余年，規(guī)律口服硝苯地平控釋片30 mg，每日1次。否認(rèn)肝炎、糖尿病、冠心病、皮膚病等慢性病和傳染病史，否認(rèn)食物藥物過敏史。吸煙史40余年，15支/日，已戒煙半年，否認(rèn)飲酒史和傳染病及家族遺傳病史。2018年5月，復(fù)查發(fā)現(xiàn)右肺部腫瘤病灶較前明顯進(jìn)展，遂開始口服厄洛替尼和卡博替尼(XL184)并自行設(shè)定了服用方法：以3 d為1個服藥周期，共服用3周期。厄洛替尼150 mg第1～3天，卡博替尼50 mg第3天?；颊叻幒蟮?天(第2周期末)四肢出現(xiàn)少量散發(fā)紅色皮疹，尤以下肢多見，未予重視，繼續(xù)服用。服藥第9天(第3周期末)出現(xiàn)間歇性發(fā)熱，體溫最高39.7 ℃，伴意識不清、嗜睡和胸悶憋氣癥狀，軀干四肢出現(xiàn)大面積片狀紅色瘀斑。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對癥處理后未見好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)至本院，急診科以“發(fā)熱伴全身瘀斑”收入搶救間。

入院查體體溫38.7 ℃、心率 119次/min、呼吸 20次/ min、血壓 117/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、血氧飽和度86%。意識模糊，但呼之能應(yīng)，不能言語交流，精神差，張口呼吸，查體無法配合。全身皮膚見大面積暗紫紅色瘀斑，壓之不褪色，雙上肢伸側(cè)少量針尖樣淡黃色膿皰(圖1)，未累及頭面頸部、手掌和腳掌部位的皮膚，無水皰、血皰、糜爛，黏膜未受累。雙側(cè)瞳孔等大等圓，但直接和間接對光反射遲鈍，右肺上葉未聞及呼吸音，雙肺聽診可聞及雙相濕羅音，心臟聽診未聞及明顯異常。腹軟，未觸及明顯壓痛及反跳痛，雙下肢可觸及凹陷性水腫，病理反射未引出。

圖1累及四肢的廣泛皮損

Fig1Extensive skin lesions involving limbs

輔助檢查血常規(guī)：紅細(xì)胞計數(shù)2.96×1012/L，血紅蛋白測定86 g/L，白細(xì)胞計數(shù)45.56×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.91。生化及心肌損傷五項：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶104.6 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶77.5 U/L，總蛋白54.7 g/L，血清白蛋白23.4 g/L，尿素38.97 mmol/L，肌酐216.4 μmol/L，血清尿酸644.4 μmol/L，肌酸激酶1295 U/L，肌酸激酶同工酶定量64.9 ng/ml，乳酸脫氫酶1393 U/L，肌紅蛋白944.9 ng/ml，肌鈣蛋白19.8 ng/ml，腦利鈉肽前體10 490 pg/ml，D-二聚體10.86 μg/ml，白細(xì)胞介素-6 1278 pg/ml，降鈣素原 20.23 ng/ml，血糖14.0 mmol/L，直接膽紅素17.1 μmol/L，余項未見異常。凝血四項、呼吸道病原九項未見異常。動脈血氣分析：pH 7.37，氧分壓測定56 mmHg，二氧化碳分壓測定24 mmHg，氧飽和度測定88%，堿剩余-10.2 mmol/L，紅細(xì)胞外堿剩余-11.4 mmol/L，實際碳酸氫根13.9 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根 16.8 mmol/L，乳酸1.2 mmol/L，余未見異常。

心電圖竇性心動過速，V2、V3、V4、V5見廣泛ST段弓背型抬高(圖2)。床旁超聲：左心室舒張功能減低，未見心包積液，肝內(nèi)多發(fā)占位，最大為4.7 cm×3.3 cm×4.3 cm，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移癌。雙腎、雙下肢動靜脈超聲未見異常。胸部CT平掃：右肺上葉中央型肺癌并縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺廣泛炎性病變，右側(cè)胸腔積液伴下肺膨脹不全(圖3)。頭顱CT平掃：左頂部術(shù)后改變，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶。

入院診斷和治療結(jié)合病史及相關(guān)檢查，診斷為：(1)發(fā)熱伴全身瘀斑原因待查；(2)急性(前壁)心肌梗死 心力衰竭(Killip Ⅳ級)；(3)紫癜型藥疹；(4)Ⅰ型呼吸衰竭合并代謝性酸中毒(代償期)；(5)右肺腺癌(cT4NxM1c，Ⅳ期)腦轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)胸腔積液伴下肺膨脹不全；(6)肺部感染伴間質(zhì)性肺炎不除外；(7)急性肝腎功能不全；(8)低蛋白血癥；(9)貧血；(10)高血壓病。因患者家屬拒絕有創(chuàng)性和侵入性操作，故入院后給予持續(xù)面罩吸氧、抗感染、抗休克、補(bǔ)液和改善循環(huán)、激素沖擊等對癥支持治療?；颊哂谌朐汉蟮?天因呼吸循環(huán)衰竭死亡。

討 論

厄洛替尼是特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，單藥適用于既往接受過至少1個化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer，NSCLC)或用于經(jīng)4周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療[1]。其常見的不良反應(yīng)是皮疹和腹瀉，出現(xiàn)皮疹的中位數(shù)為8 d，且66%的皮疹發(fā)生于服藥2周內(nèi)[2]。據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ級及以上皮疹的發(fā)生率為6%。既往已有大皰性、水泡性和剝脫性皮膚改變的報道，包括非常罕見的Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥[3- 4]。關(guān)于EGFR抑制劑引起皮膚毒性的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為EGFR在表皮的多種細(xì)胞成分中有表達(dá)，如角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺、毛囊上皮，主要是促進(jìn)表皮生長、抑制分化、防止紫外線損傷、抑制炎癥等作用[5]。EGFR-TKI藥物主要是通過細(xì)胞免疫，進(jìn)而產(chǎn)生抑制作用、炎癥作用、免疫反應(yīng)等方式限制或阻止進(jìn)而引起皮膚毒性[6- 8]。此外，罕見且嚴(yán)重的肺毒性、肝毒性、腎毒性和消化道毒性亦有病例報道[3- 4，9]。

圖2入院心電圖

Fig2Electrocardiography at admission

A.肺窗；B.縱膈窗

A.lung window；B.mediastinal window

圖3患者胸部CT提示間質(zhì)性肺炎可能

Fig3Chest CT suggests the possibility of interstitial pneumonia

卡博替尼是多種絡(luò)氨酸激酶受體的拮抗劑，同時也是多靶點的分子靶向藥，主要作用靶點有：血管內(nèi)皮生成因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)1、VEGFR- 2、VEGFR- 3、肝細(xì)胞生長因子受體、干細(xì)胞生長因子受體、絡(luò)氨酸激酶受體及上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2，其具有抑制腫瘤生長、減少轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤血管新生等作用，被稱為“抗癌多面手”[10]。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌和晚期腎細(xì)胞癌[11- 13]。

研究表明EGFR-TKI藥物因獲得性耐藥的二次突變(如T790M突變)和旁路信號通路(如VEGF和肝細(xì)胞生長因子受體)的出現(xiàn)，而使其臨床應(yīng)用的平均無進(jìn)展生存期低于12個月[14- 16]。理論假設(shè)通過雙通道(如VEGF和EGFR)的抑制，可延緩腫瘤對EGFR-TKI藥物的耐藥[17- 18]。故基于這種假設(shè)并通過臨床前期模型驗證，有了卡博替尼和厄洛替尼雙靶聯(lián)用的一系列臨床研究，并取得了一定的效果[19- 22]。厄洛替尼單藥或聯(lián)合卡博替尼的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(NCT00596648)明確了卡博替尼聯(lián)合厄洛替尼雙靶治療的規(guī)范服用方法：卡博替尼100 mg和厄洛替尼50 mg 每日1次或卡博替尼40 mg和厄洛替尼150 mg 每日1次的組合模式，雙藥聯(lián)合組中，腹瀉(85%)是最常見的劑量限制性毒性和不良反應(yīng)，此外，還包括疲勞、惡心、食欲減退、高血壓等。單藥卡博替尼組有2例出現(xiàn)非致命性的出血性腦卒中。雙藥聯(lián)合組中有小腸穿孔、致命性的顱內(nèi)出血和腦缺血發(fā)作的報道[23]。臨床試驗ECOG-ACRIN 1512結(jié)果表明，卡博替尼聯(lián)合厄洛替尼的雙藥聯(lián)用較單藥厄洛替尼或單藥卡博替尼，在二線及以后的EGFR野生型NSCLC患者中，無進(jìn)展生存期分別為4.7、4.3和1.8個月，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；安全性方面，出現(xiàn)Ⅲ級以上不良反應(yīng)中最多的依次是腹瀉、疲勞、惡心、高血壓等；單藥卡博替尼組有非致命性顱內(nèi)出血和呼吸衰竭而死亡的病例報告，雙藥聯(lián)合組出現(xiàn)血栓栓塞事件和間質(zhì)性肺病而死亡的病例[24]。

該患者既往一般身體狀況尚可，僅規(guī)律口服降壓藥，未有皮膚病史，也未明確有心臟、肝臟和腎臟疾患?；颊唠m然口服靶向藥物前未行實驗室相關(guān)檢查，但結(jié)合其開始用藥和用藥的時間跨度、既往已知靶向藥的不良反應(yīng)報道和入院后的相關(guān)檢查，無法單純用疾病的客觀進(jìn)展，合理解釋其短時間內(nèi)神志和意識喪失、身體狀況迅速惡化、大面積皮損和肝腎功能異常的現(xiàn)象，故認(rèn)為此次未遵醫(yī)囑用藥與皮損和肝腎功能不全有很大關(guān)聯(lián)性。此外，依據(jù)實驗室和影像學(xué)評估，雙肺的廣泛炎性病變尚不能排除靶向藥物所致間質(zhì)性肺炎的可能。心電圖意外發(fā)現(xiàn)V2-V4導(dǎo)聯(lián)廣泛ST抬高并結(jié)合心肌酶綜合判斷有急性心肌梗死的可能。這與其既往長期吸煙史和高血壓病史有一定關(guān)聯(lián)。但既往厄洛替尼在臨床試驗中有心肌梗死和心肌缺血的報道，甚至有死亡的個案報道[3]，卡博替尼亦有心臟毒性的報道[24]，故在這種情況下不能排除靶向藥物的心臟毒性反應(yīng)。

如今越來越多的靶向藥物研發(fā)成功和上市，臨床試驗中難以全面觀察到的不良反應(yīng)和毒性反應(yīng)會隨著臨床應(yīng)用逐步被發(fā)現(xiàn)。綜上，臨床醫(yī)師應(yīng)充分掌握已知靶向藥物不良反應(yīng)和毒性的種類和反應(yīng)程度，及聯(lián)用后可能帶來的風(fēng)險和潛在毒性。對藥物是否適宜聯(lián)用，以及劑量、時間應(yīng)在有充足循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的情況下，因人而異審慎決定。此外，還需充分告知患者抗腫瘤規(guī)范化用藥的重要性，不可因病隨意、盲目地使用靶向藥物，提高其用藥的依從性。