張 偉 朱先存 左魯生 汪 明 歐廣超 張兆昕

慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度是臨床工作的重要依據(jù)，正確及時(shí)地診斷肝纖維化程度具有重要的臨床意義。聲輻射力脈沖成像技術(shù)(acoustic radiation force impulse， ARFI)作為一種較為先進(jìn)的彈性成像技術(shù)，能夠定量地反映感興趣區(qū)(region of interest， ROI)內(nèi)彈性程度或硬度，因而可以用于無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)肝纖維化程度。本文通過(guò)對(duì)273例慢性乙型肝炎患者ARFI檢查，對(duì)比分析肝右前葉、肝左葉、脾VTQ值與血清學(xué)診斷模型(APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)[1])評(píng)價(jià)肝纖維化程度的診斷效能。

方 法

1.臨床資料

選擇2017年2月至2018年1月就診的慢性乙型肝炎患者273例，其中男168例，女105例，年齡17～70歲，平均年齡(43.8±10.4)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類(lèi)型病毒性肝炎、自身免疫系統(tǒng)疾病、HIV病毒感染，合并惡性腫瘤、脂肪性肝病、酒精性肝病，以及其他原因?qū)е碌穆愿尾〉?。慢性乙型肝?CHB)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版 )》[2]。

2.ARFI檢查方法

使用西門(mén)子S2000超聲成像系統(tǒng)對(duì)患者肝臟肝右前葉、肝左葉及脾臟進(jìn)行ARFI檢查(4C1探頭，1.5～4.0MHz)。ARFI檢查前首先對(duì)患者行常規(guī)腹部超聲檢查，重點(diǎn)觀(guān)察患者肝臟、脾聲像圖表現(xiàn)。ARFI檢查時(shí)選擇ARFI成像系統(tǒng)中的聲觸診組織量化模式(virtual tough tissues quantification，VTQ)，檢查患者肝右前葉時(shí)，患者取左側(cè)臥位，手臂抬高，將感興趣區(qū)置于患者肝右前葉距離體表3～7cm[3]，避開(kāi)管道組織，當(dāng)取得清晰肝臟圖像時(shí)囑患者屏氣，按下“update”按鍵取得感興趣區(qū)VTQ值。檢查肝左葉時(shí)患者取平臥位，檢查脾時(shí)患者取右側(cè)臥位，步驟均同上。ARFI檢查結(jié)果以剪切波速度(m/s)表示，以測(cè)量成功10次，測(cè)量成功率＞60%，且四分位間距與測(cè)量值中位數(shù)比值＜30%數(shù)據(jù)篩選為有效數(shù)據(jù)[4]。計(jì)算有效數(shù)據(jù)的平均數(shù)，作為受試者相應(yīng)部位VTQ值(圖1)。

在超聲引導(dǎo)下行肝組織病理活檢，病理診斷標(biāo)準(zhǔn)采用METAVIR評(píng)分[5]，將肝炎活動(dòng)度等級(jí)分為A0～A3 級(jí)，纖維化程度分為F0～F4期。肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)為：F0期無(wú)纖維化；F1期匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無(wú)纖維間隔形成；F2期匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成；F3期多數(shù)纖維間隔形成，但無(wú)肝硬化結(jié)節(jié)；F4期肝硬化；其中F≥2為顯著肝纖維化，F(xiàn)≥3為嚴(yán)重肝纖維化，F(xiàn)4肝硬化。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 20.0 和 Medcalc 15.2.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同病理分期組間比較采用單因素方差分析，各檢查方法所得結(jié)果與病理分期之間的關(guān)系以及各檢查方法所得結(jié)果之間的關(guān)系采用Spearman相關(guān)系數(shù)分析。繪制肝右前葉VTQ值、肝左葉VTQ值、脾VTQ值、APRI指數(shù)及FIB-4指數(shù)診斷顯著肝纖維化(F≥2)、嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)及肝硬化(F4)受試者工作特征 曲 線(xiàn) (receiver operating charactersitc curve，ROC)，并計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積(area under the receiver operating charactersitc curve， AUROC)、截值點(diǎn)、敏感性、特異度，各診斷方法診斷效能的差異性比較采用Delong非參數(shù)法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 病理及血清學(xué)分析結(jié)果

肝組織穿刺活檢病理結(jié)果顯示273例患者中F0期患者10例，F(xiàn)1期患者20例，F(xiàn)2期患者36例，F(xiàn)3期患者76例，F(xiàn)4期患者131例。

表1 不同程度肝纖維化患者無(wú)創(chuàng)檢查結(jié)果

表2 肝右前葉VTQ值、肝左葉VTQ值、脾VTQ值、APRI指數(shù)及FIB-4指數(shù)診斷不同肝纖維化程度ROC曲線(xiàn)分析

圖1 男性 39歲 病理診斷為慢性乙型肝炎(F2)。A. 患者肝右前葉VTQ=1.45m/s ；B. 患者肝左葉VTQ=1.30m/s ；C.患者脾 VTQ=2.31m/s。

圖2 各檢查方法診斷不同程度肝纖維化的ROC曲線(xiàn)對(duì)比。A.診斷顯著肝纖維化(F≥2)；B.診斷嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)；C.診斷肝硬化(F4)。

2. 各診斷方法與肝纖維化程度的相關(guān)性分析

肝右前葉VTQ值、肝左葉VTQ值、脾VTQ值、APRI指數(shù)以及FIB-4指數(shù)與肝組織病理結(jié)果均 呈 正 性 相 關(guān) (r=0.74、0.45、0.45、0.34、0.39，P＜0.0001)；肝右前葉VTQ值、肝左葉VTQ值、脾VTQ值、APRI指數(shù)以及FIB-4指數(shù)兩兩之間均成正性相關(guān) (P＜0.0001)。

3. ARFI檢查結(jié)果

經(jīng)單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)0期與F1期肝右前葉VTQ值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，其余各組之間肝右前葉VTQ值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) (表 1)。

4. 各檢查方法評(píng)價(jià)不同程度肝纖維化診斷價(jià)值對(duì)比

肝右前葉VTQ值診斷顯著肝纖維化(F≥2)、嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)及肝硬化(F4)均優(yōu)于肝左葉VTQ值、脾VTQ值、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)(P＜0.0001)；肝左葉VTQ值、脾VTQ值診斷肝硬化 (F4)優(yōu)于 APRI指數(shù)(P＜0.05)(圖 2，表 2)。

討 論

慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度是臨床治療的重要依據(jù)，國(guó)外研究認(rèn)為嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)患者接受抗病毒治療可以改善肝功能、減輕肝纖維化程度[6]，而我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》則認(rèn)為當(dāng)患者存在顯著肝纖維化(F≥2)時(shí)應(yīng)接受抗病毒治療[2]，這就要求準(zhǔn)確檢出患者肝纖維化程度從而實(shí)施具體治療。

肝組織病理活檢是診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但穿刺活檢是有創(chuàng)檢查，部分失代償期肝硬化患者常出現(xiàn)的并發(fā)癥腹水是穿刺活檢的禁忌證，無(wú)法進(jìn)行穿刺活檢。有報(bào)道認(rèn)為嚴(yán)重肝纖維化的患者行穿刺活檢可能并發(fā)嚴(yán)重出血，同時(shí)血小板數(shù)量＜60×109/L時(shí)，出血概率也明顯增高[7-8]。目前所采用的超聲或CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)雖然明顯減少了并發(fā)癥的出現(xiàn)，但抽樣誤差的存在使其不利于對(duì)患者治療效果的觀(guān)察[9]。

近年來(lái)，多種無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化的新技術(shù)迅速發(fā)展，主要有彈性成像技術(shù)和血清學(xué)診斷模型。彈性成像技術(shù)中其中發(fā)展時(shí)間最長(zhǎng)、使用最為廣泛的是以瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography， TE)為基礎(chǔ)的FibroScan檢測(cè)[10]。ARFI技術(shù)與TE技術(shù)相比較，兩者評(píng)價(jià)肝纖維化程度診斷價(jià)值相當(dāng)，但ARFI技術(shù)與TE技術(shù)需要單獨(dú)的設(shè)備不同，ARFI技術(shù)僅作為一套程序，無(wú)需專(zhuān)門(mén)的機(jī)器與探頭，能夠與傳統(tǒng)的超聲檢查同時(shí)進(jìn)行，具有更加便利的特點(diǎn)[11-12]。另有報(bào)道認(rèn)為當(dāng)患者存在腹水時(shí)，TE技術(shù)受影響較大，無(wú)法進(jìn)行檢查[13]。

血清學(xué)診斷模型主要有APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)，優(yōu)點(diǎn)是檢測(cè)簡(jiǎn)便，僅需對(duì)患者血清進(jìn)行分析。但APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)作為血清學(xué)診斷肝纖維化程度模型自提出以來(lái)其診斷價(jià)值一直備受爭(zhēng)論，現(xiàn)普遍認(rèn)為APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷肝纖維化程度具有一定的診斷價(jià)值，但診斷價(jià)值不高[14]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷顯著肝纖維化(F≥2)、嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)及肝硬化(F4)均具有一定的診斷價(jià)值，但診斷價(jià)值均明顯于肝右前葉VTQ值，并且診斷肝硬化(F4)時(shí)，APRI指數(shù)診斷價(jià)值低于肝左葉VTQ值與脾VTQ值，這與報(bào)道相一致。

本實(shí)驗(yàn)中肝右前葉VTQ值、肝左葉VTQ值、脾VTQ值、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)與肝纖維化程度 均 呈 正 相 關(guān) (r=0.74、0.45、0.45、0.34、0.39，P＜0.0001)，表明當(dāng)肝纖維化程度加重或減輕時(shí)，各檢測(cè)結(jié)果都會(huì)隨之增高或減低。Wu等人[15]利用ARFI技術(shù)這一特點(diǎn)對(duì)71例接受恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎患者持續(xù)進(jìn)行ARFI檢查，發(fā)現(xiàn)患者平均VTQ值逐漸降低，104周治療后97.2%的患者VTQ值降低，展現(xiàn)了ARFI技術(shù)定量顯示肝組織纖維化程度在評(píng)價(jià)患者治療效果中的具體應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肝右前葉、肝左葉及脾VTQ值對(duì)顯著肝纖維化(F≥2)、嚴(yán)重肝纖維化(F≥3)及肝硬化(F4)均具有一定的診斷價(jià)值(AUROC≥0.73)，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道結(jié)論一致[16-17]。肝右前葉VTQ值診斷不同程度肝纖維化 (AUROC=0.98、0.93、0.87)明顯高于肝左葉 VTQ 值 (AUROC=0.80、0.75、0.73)及 脾 VTQ值 (AUROC=0.73、0.75、0.74)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)，說(shuō)明肝右前葉VTQ值診斷肝纖維化程度診斷效能優(yōu)于肝左葉VTQ值及脾VTQ值，因而ARFI技術(shù)應(yīng)用于慢性乙型患者肝纖維化程度檢查時(shí)，應(yīng)首選患者肝右前葉。

目前除了ARFI技術(shù)，彈性成像技術(shù)還有磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography， MRE)和剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)被廣泛研究。國(guó)外報(bào)道普遍認(rèn)為MRE、SWE與TE相比診斷效能相當(dāng)[18-19]，SWE與ARFI技術(shù)優(yōu)點(diǎn)相似，可以與常規(guī)超聲檢查同時(shí)進(jìn)行，操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確性高，但有報(bào)道認(rèn)為BMI較高患者因腹壁脂肪層較厚可能影響SWE檢查結(jié)果[20]，目前關(guān)于兩者進(jìn)行比較的報(bào)道較少，需要進(jìn)一步研究。而MRE的使用成本較高，并且與指南建議的3～6個(gè)月復(fù)檢超聲相比，磁共振并未被視為慢性乙型肝炎患者常規(guī)檢查項(xiàng)目，并未體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，僅用于肝纖維化程度的診斷難以讓患者接受[2]。

綜上所述，肝右前葉VTQ值、肝左葉VTQ值、脾VTQ值與血清學(xué)診斷模型APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎患者肝維化程度均有較高的診斷價(jià)值，肝右前葉VTQ值的診斷價(jià)值明顯高于其他方法。