金哲，王銀銀，任芳麗，常智杰

乳腺黏液癌(mucinous breast carcinoma，MBC)是一種較為少見的乳腺癌類型，其發(fā)病率約占所有乳腺癌發(fā)病率的1%～4%，與其他常見的腺管性乳腺癌相比具有更好的預(yù)后生存表現(xiàn)[1]。通常MBC在腫瘤前期即可被發(fā)現(xiàn)，治療效果良好，其預(yù)后生存狀態(tài)優(yōu)于浸潤性乳腺導(dǎo)管癌[2-3]。治療和控制MBC的大多數(shù)指南是從浸潤性乳腺導(dǎo)管癌的治療經(jīng)驗推斷得出的，在MBC患者中并未得到嚴(yán)格的驗證[4-6]。由于MBC較為罕見，患者數(shù)量有限，缺乏長期隨訪信息，目前尚缺乏特定的MBC預(yù)后評估系統(tǒng)以促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)治療[7-8]。因此，收集2003—2013年間MBC患者信息數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，尋找更有效的控制和治療MBC的指導(dǎo)方案。

1 資料與方法

1.1 信息來源與篩取 本研究的數(shù)據(jù)來自美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)“監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER數(shù)據(jù)庫，https：//seer.cancer.gov/)”。本研究包括患者年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤惡性情況(腫瘤分化程度、T分期)、腫瘤直徑(mm)、治療信息(手術(shù)、放療)、雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)等狀態(tài)進(jìn)行綜合分析。檢索SEER數(shù)據(jù)庫，共納入2003—2013年期間符合本研究分析要求的2 130例MBC患者信息，采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，其中1 064例患者被分配到建模組，1 066例患者被分配到驗證組。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 20及R軟件版本3.5.0完成。獨立樣本t檢驗用于分析計量資料，卡方(χ2)檢驗用于分析計數(shù)資料。MBC患者的獨立影響因素使用COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，計算出HR及其95%置信區(qū)間(95%CI)。為了確定對MBC患者的預(yù)后有顯著貢獻(xiàn)并且可以納入列線圖獨立影響因素，使用Akaike信息標(biāo)準(zhǔn)(Akaike information criterion,AIC)值進(jìn)行變量選擇[9-10]。根據(jù)所確定的預(yù)后因素，建立預(yù)測1、3、5年生存率的列線圖。列線圖的性能通過一致性指數(shù)(C-index指數(shù))測量，并通過校準(zhǔn)曲線進(jìn)行評估[11-12]。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床病理學(xué)特征 建模組MBC患者1 064例和驗證組MBC患者1 066例臨床病理學(xué)特征見表1?；颊吣挲g普遍在55歲以上；大多數(shù)患者處于癌癥早期：T分期中T1期占46.6%，T2期占38.1%；腫瘤通常較大，65.4%的患者腫瘤直徑≥17 mm；85.6%的患者接受了手術(shù)治療，僅28.4%的患者接受了放射治療，71.6%的患者未接受放射治療。

2.2 多因素分析結(jié)果 對2 130例患者和1 064例建模組患者進(jìn)行COX比例風(fēng)險回歸分析?；颊吣挲g、種族、婚姻狀況、腫瘤分級、分化等級、T分期、腫瘤直徑、手術(shù)治療信息、放射治療信息、ER和PR水平均被納入分析，見表2。其中，由其揭示內(nèi)容可以看出，建模組和所有樣本之間的實際預(yù)后沒有顯著差異?；颊叩哪挲g是一個不可忽視的風(fēng)險因素，乳腺黏液癌的老年患者(≥76歲)預(yù)后較差，建模組中HR=5.278(95%CI2.83～9.84)，所有樣本中HR=4.136(95%CI2.76～6.19)，兩者趨勢相同。乳腺黏液癌分化等級越高、T分期越高，其預(yù)后越差。此外，未婚乳腺黏液癌患者的預(yù)后比已婚患者要差，患者婚姻況態(tài)在建模組中HR=1.514(95%CI1.21～1.89)，而在所有樣本中HR=1.603(95%CI1.37～1.87)，兩者趨勢一致。接受放療的乳腺黏膜癌患者預(yù)后好于未接受放射治療的患者，在建模組中P=0.041，在所有患者中P=0.003。

2.3 列線圖的建立 為了找到獨立的預(yù)測因子并預(yù)測對患者的預(yù)后有明顯影響的因素，最終能夠被納入在列線圖中，對每個因素進(jìn)行Akaike信息標(biāo)準(zhǔn)(AIC)值分析，并根據(jù)AIC值進(jìn)行變量選擇。在此基礎(chǔ)上構(gòu)建一個列線圖來預(yù)測乳腺黏液癌患者的預(yù)后，見圖1。

圖1 乳腺黏液癌患者列線圖

將患者各變量在圖中相應(yīng)的軸上找到相應(yīng)的點，然后以該點作垂直于橫軸的直線，該直線在分?jǐn)?shù)軸上的交點讀數(shù)即為該變量的分?jǐn)?shù)，將各變量的分?jǐn)?shù)求和即為總分，按照同樣的方法，將總分在生存率軸上讀數(shù)，讀得分?jǐn)?shù)即為患者在相應(yīng)時間的生存可能性。

列線圖中包含的預(yù)后因素有：患者年齡、婚姻狀況、腫瘤等級、分化等級、T分期、手術(shù)治療信息、放射治療信息和ER狀態(tài)，對 1、3、5 年乳腺黏液癌患者的總生存率進(jìn)行了預(yù)測，根據(jù)每個特征的差異，可以將其對應(yīng)到標(biāo)尺(points)以獲得每個項目的分?jǐn)?shù)。該列線圖可根據(jù)每個患者各自的情況進(jìn)行個體化分析，預(yù)測其預(yù)后生存率。

表1 MBC患者臨床病理學(xué)特征

2.4 列線圖的驗證 本研究所得出列線圖通過Bootstrap方法進(jìn)行驗證，建模組患者C-index=0.789,95%CI0.777～0.801,驗證組C-index=0.813,95%CI0.803～0.823，通過2組的C-index對比可知，本研究得出的列線圖能夠較好地進(jìn)行乳腺黏液癌患者的預(yù)后生存分析。建模組和驗證組的1年、3年、5年生存率的校準(zhǔn)曲線見圖2?？梢钥闯觯＝M和驗證組的校準(zhǔn)曲線均非常接近理想曲線(在圖中虛線所示)，顯示預(yù)測值和實際觀察值較為接近，得出的預(yù)測值能夠較好地代表實際值。

列線圖預(yù)測的1、3、5年生存率與實際觀察的1、3、5年生存率對比線(虛線)接近理想的完全一致線，說明列線圖預(yù)測生存率和實際觀察的生存率有較好的一致性。

表2 多因素分析乳腺黏液癌患者的預(yù)后獨立影響因素

3 討 論

良好的預(yù)后評估對于乳腺黏液癌患者的治療具有重要的臨床意義。對于乳腺黏液癌患者，醫(yī)生常需要根據(jù)患者的年齡、乳腺黏液癌T分期、病理結(jié)果等來進(jìn)行基于經(jīng)驗的判斷，缺乏完整的評分系統(tǒng)。結(jié)合臨床上幾種預(yù)后風(fēng)險因素的影響與傳統(tǒng)方法相比，在列線圖的幫助下能夠更快、更容易、更準(zhǔn)確地預(yù)測乳腺黏液癌患者的生存預(yù)后并可視化結(jié)果[13]，這對于臨床決策非常重要。SEER數(shù)據(jù)庫涵蓋了約28%的美國人口，其數(shù)據(jù)庫包括各種臨床風(fēng)險因素，為建立乳腺黏液癌列線圖提供了良好的數(shù)據(jù)支持。

列線圖是一種統(tǒng)計方法，它集成了各種預(yù)測變量，便于統(tǒng)計預(yù)測預(yù)后生存模型，在癌癥預(yù)測領(lǐng)域有各種應(yīng)用。在列線圖中，每個預(yù)測都以分?jǐn)?shù)的形式計算，患者事件發(fā)生的概率通過每個預(yù)測因子的數(shù)量分?jǐn)?shù)與事件結(jié)果的概率之間的傳遞函數(shù)來計算[14]。因為它可以計算患者的生存概率，在臨床中具有很高的應(yīng)用價值。通過使用列線圖，醫(yī)生可以清楚地解釋復(fù)雜的統(tǒng)計預(yù)測，如患者的COX回歸等，從而提高患者的依從性，提高患者的治療效果。

注：A、C、E、建模組；B、D、F、驗證組

圖2列線圖對患者1、3、5年總生存率的預(yù)測結(jié)果與校正曲線

本研究采用回顧性調(diào)查分析了2003—2013年間SEER數(shù)據(jù)庫收錄的2 130例乳腺黏液癌患者的生存情況。該分析包括可能影響生存和乳腺黏液癌預(yù)后的各種因素，如患者年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤分級及其分化程度、T分期、腫瘤直徑、手術(shù)治療、放射治療、ER和PR水平。本研究結(jié)果顯示，患者年齡、婚姻狀況、腫瘤分級、分化等級、手術(shù)治療情況、T分期、放射治療和ER均與預(yù)后相關(guān)。(1)年齡：本研究中，58.5%的乳腺黏液癌患者年齡在65歲以上，說明年齡是乳腺黏液癌的風(fēng)險因素。單因素COX分析顯示年齡與預(yù)后相關(guān)(P<0.01)；多變量分析顯示，相較于年輕患者，老年患者預(yù)后較差。(2)婚姻狀況:也與乳腺黏液癌患者的預(yù)后相關(guān)(P<0.01)，已婚患者的生存預(yù)后要明顯優(yōu)于未婚患者。(3)乳腺黏液癌分化程度及其T分期:關(guān)于乳腺黏液癌分化程度及其T分期對乳腺黏液癌患者生存預(yù)后的影響，腫瘤分化程度越低，T分期越高，則患者的預(yù)后越差。腫瘤分化程度是乳腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素。本研究結(jié)果表明，腫瘤分化程度越高的患者生存時間明顯越短，因此腫瘤分化程度對癌癥患者的預(yù)后有顯著影響。(4)手術(shù)治療和放射治療情況：手術(shù)治療和放射治療能夠提高乳腺黏液癌患者的生存率，進(jìn)行手術(shù)和放射治療的患者健康狀況更好，化療反應(yīng)耐受性更好[15]。因此，關(guān)注癌癥患者的健康狀況并積極治療對于改善患者的生存非常重要。

在這項研究中，每個指標(biāo)的不同分類均進(jìn)行量化處理，包括影響預(yù)后的所有因素，并構(gòu)建了一個相對準(zhǔn)確可靠的列線圖來對乳腺黏液癌患者的生存預(yù)后進(jìn)行預(yù)測及評估。經(jīng)過檢驗，本研究中得出的列線圖在建模組和驗證組中的C-index指數(shù)分別為0.789和0.813，可信度較高，同時與理論校準(zhǔn)曲線非常接近。但本研究存在一定的不足之處：第一，化療是對乳腺黏液癌的預(yù)后有顯著影響的主要治療方法之一，但SEER數(shù)據(jù)庫暫時未開放相關(guān)患者的化療信息。第二，SEER數(shù)據(jù)庫是美國的腫瘤臨床數(shù)據(jù)庫，包括各種族的患者信息，由于亞裔華人、韓國人及其他亞洲各民族的臨床數(shù)據(jù)記錄較白種人及非裔美國人少，使得該列線圖有一定的局限性。但是能夠進(jìn)行個體化、量化評估的列線圖，對于乳腺黏液癌患者的生存預(yù)后分析積極的意義。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

金哲：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；王銀銀、任芳麗：提出研究思路，資料搜集整理，論文修改，論文審核;常智杰：課題設(shè)計，論文撰寫