王露，韓梅，白樺，孫敬茹，孫雯雯，錢雪弟

隨著社會發(fā)展以及人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率不斷上升，可引起糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變、糖尿病足等多種并發(fā)癥，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量顯著下降，嚴(yán)重者可危及生命[1]。T2DM發(fā)病的病理機(jī)制包括胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞的功能減退[2]，目前臨床治療以生活干預(yù)、藥物治療以及胰島素治療為主，多數(shù)患者的血糖能夠得到有效控制，但傳統(tǒng)治療方案尚無法有效改善β細(xì)胞的功能，因此，患者血糖控制不平穩(wěn)，常需反復(fù)住院調(diào)整用藥。利拉魯肽是一種新型胰島素促泌劑，對于血糖的控制具有較好的療效，同時可以有效改善胰島細(xì)胞功能。前列地爾具有抗炎、抗氧化的作用，有研究顯示，該藥物在T2DM及其并發(fā)癥的治療中具有較好的臨床效果[3]。因此，關(guān)于前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病的效果值得探究。Vaspin是一種脂肪因子，參與糖脂代謝，研究表明，其與T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系十分密切[4]。內(nèi)抑素(ENS)是一種血管生長抑制因子，在糖尿病患者微血管病變中具有較為顯著的變化[5]，Vaspin與ENS可以作為糖尿病病情監(jiān)測的可靠指標(biāo)。本研究對前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療糖尿病的效果及對血清Vaspin、ENS的影響進(jìn)行觀察與分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年12月—2018年6月遼寧省金秋醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科收治的2型糖尿病患者96例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=48)和觀察組(n=48)。觀察組：男26例，女22例，年齡35～74(56.67±10.97)歲；BMI(28.85±1.33)kg/m2；糖尿病病程2～24(11.61±4.20)年；糖化血紅蛋白(HbA1C)8%～10.1%[(9.45±1.39)%]；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?9例，高血壓24例。對照組：男28例，女20例，年齡33～70(57.29±10.07)歲；BMI(29.19±1.23)kg/m2；糖尿病病程3～23(11.08±2.13)年，HbA1C8.1%～10.2%[(9.16±1.20)%]；基礎(chǔ)疾病：冠心病16例，高血壓25例。2組患者性別、年齡、BMI、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者/家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病情符合“中國2型糖尿病防治指南(2017年版)”中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②通過飲食控制后，血糖仍不達(dá)標(biāo)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重的心、腎、肺、腦等重要臟器的功能不全；②存在糖尿病急性并發(fā)癥；③對本研究涉及的相關(guān)藥物過敏；④近3個月內(nèi)應(yīng)用腎毒性藥物。

1.3 治療方法 2組患者均予以飲食指導(dǎo)、適當(dāng)鍛煉，并分別于每天早餐前1 h使用利拉魯肽(諾和諾德)0.6 mg皮下注射，1周后加量至1.2 mg，持續(xù)治療8周。觀察組再加用前列地爾注射液(北京泰德制藥有限公司)10 μg+ 0.9%氯化鈉溶液20 ml靜脈注射，1次/d，連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血糖、血脂及腎功能測定：所有患者在治療前及治療8周后，禁食12 h空腹采集肘靜脈血5 ml，離心獲得血清置于-80℃保存待測。(1)血糖：采用瑞士羅氏Cobas C702全自動生化分析儀檢測患者空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 h PG)，采用美國SIEMENS ADVIA Centaur XP 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測空腹C肽及餐后2 h C肽，以日本ADAMS Alc全自動血紅蛋白分析儀檢測HbA1c。(2)血脂：采用瑞士羅氏Cobas C702全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)。(3)腎功能：采用瑞士羅氏Cobas C702全自動生化分析儀檢測血尿素氮(BUN)和血肌酐(SCr)，另留取24 h 尿液，采用ELISA 法檢測尿總蛋白。

1.4.2 血清Vaspin及ENS測定：使用ELISA法檢測血清Vaspin及ENS濃度水平，試劑盒分別購自廣州金邊生物科技有限公司及上海雅吉生物科技有限公司。

1.4.3 雙下肢血管功能檢查：治療前后，使用飛利浦EPIQ7型彩色超聲評估患者雙下肢血管功能：血管內(nèi)膜中層厚度(IMT)、收縮期血管峰值血流速度(PSV)、狹窄近端直徑(C)、狹窄處直徑(A)，根據(jù)ECST法計(jì)算直徑狹窄率[(C-A)/C]×100%[7]。

1.4.4 不良反應(yīng)監(jiān)測：統(tǒng)計(jì)治療過程中患者低血糖、消化道反應(yīng)、肝腎功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者血糖、血脂及腎功能比較 治療后，2組患者FPG、2 h PG、HbA1C、TC、TG、BUN、SCr及24 h尿蛋白較治療前均有所下降，且觀察組下降程度均大于對照組(P<0.01)；2組患者空腹C肽、餐后2 h C肽較治療前均有所升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表1。

2.2 2組患者血清Vaspin及ENS水平比較 治療后，2組患者血清Vaspin及ENS均較治療前升高，且觀察組均高于對照組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組患者血管功能比較 治療后，2組患者IMT、PSV、狹窄率均低于治療前，觀察組各指標(biāo)變化幅度大于對照組(P均<0.01)，見表3。

2.4 不良反應(yīng) 治療過程中，觀察組患者靜脈滴注出現(xiàn)局部疼痛2例，通過調(diào)整給藥后疼痛基本消失，2組患者均未出現(xiàn)低血糖及消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 討 論

T2DM是臨床最常見的一種慢性疾病，其主要的發(fā)病機(jī)制包括胰島素抵抗及胰島細(xì)胞功能異常，引起以血糖升高為首要表現(xiàn)，進(jìn)一步導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的臨床綜合征[8-10]。隨著生活習(xí)慣的改變，T2DM發(fā)病率逐年升高，調(diào)查顯示我國發(fā)病率高達(dá)10.4%[11-12]，T2DM的治療成為研究的熱點(diǎn)。T2DM傳統(tǒng)的藥物治療包括雙胍類、胰島素增敏劑及胰島素促泌劑，但傳統(tǒng)藥物往往伴隨著一系列的不良反應(yīng)，因此如何提高降糖效果、降低不良反應(yīng)成為目前T2DM研究的主要方向。

近來有研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物可作為新型降糖藥物治療T2DM[13]，利拉魯肽是其中最具有代表性的藥物，目前臨床用于已使用二甲雙胍等藥物降糖而血糖仍不達(dá)標(biāo)的患者，該藥物可通過激活GLP-1受體，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低胰高血糖素的分泌，同時促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖并抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，改善胰島β細(xì)胞的功能。前列地爾是一類前列腺素，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集、保護(hù)細(xì)胞等多種作用[14]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后FPG、2 h PG、TC、TG、HbA1C水平均較治療前下降，C肽水平均較治療前升高，且觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組。提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM能夠更加有效地改善血糖、血脂的代謝以及胰島β細(xì)胞的功能。究其原因，利拉魯肽通過激活GLP-1受體，提高胰島β細(xì)胞的增殖修復(fù)能力，改善胰島β細(xì)胞的功能，通過增強(qiáng)胰島β細(xì)胞對血糖的敏感性，以血糖依賴的形式促進(jìn)胰島素的分泌，此外還作用于胰島α細(xì)胞，減少胰高血糖素的分泌，從而達(dá)到控制血糖的作用[15]，還能增加飽腹感，減輕體質(zhì)量，改善脂代謝。同時，觀察組患者聯(lián)合使用前列地爾，能夠改善胰腺組織的微循環(huán)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的修復(fù)，從而更進(jìn)一步提高機(jī)體血糖、血脂的代謝能力。

表1 2組患者治療前后血糖、血脂及腎功能比較

表2 2組患者治療前后血清Vaspin及ENS水平比較

表3 2組患者治療前后血管功能指標(biāo)比較

糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，可能與高血糖導(dǎo)致的腎小球微循環(huán)障礙有關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后BUN、SCr以及24 h尿蛋白等腎功能指標(biāo)均較前下降，利拉魯肽可延緩糖尿病腎病進(jìn)展[17],且觀察組顯著優(yōu)于對照組，提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽能夠較好地改善T2DM患者的腎功能。一方面，由于觀察組患者血糖得到較好的控制，使全身的高血糖狀態(tài)得到好轉(zhuǎn)。另一方面，觀察組患者聯(lián)合使用前列地爾，可擴(kuò)張血管，改善腎小球微循環(huán)，增加腎臟血流量，降低腎小球內(nèi)壓力，從而減少尿蛋白，此外，前列地爾具有減少腎小管細(xì)胞凋亡、改善腎小管功能的作用[18]。李慶等[19]使用前列地爾治療糖尿病腎病同樣取得了類似的效果。周圍血管病變是糖尿病的另一大并發(fā)癥，其中以下肢血管病變較為多見，本研究結(jié)果顯示，2組患者下肢血管PSV、IMT及狹窄率均低于治療前，且觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對照組患者。提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽能夠較好地改善T2DM患者下肢血管功能，此結(jié)果同樣有賴于前列地爾擴(kuò)張血管、改善循環(huán)的作用。

Vaspin是一種脂肪因子，Hida等[20]發(fā)現(xiàn)該因子有胰島素增敏作用，可作為一種保護(hù)機(jī)制，糖尿病患者Vaspin存在一定程度的表達(dá)失衡，隨著病情的加重與遷延，糖尿病患者Vaspin水平可逐漸下降。ENS是一種抑血管生長因子，有研究發(fā)現(xiàn)其與糖尿病微血管病變的發(fā)生具有密切聯(lián)系[21]。因此，監(jiān)測Vaspin及ENS可作為反映T2DM患者病情及其并發(fā)癥嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)。本研究顯示，2組患者Vaspin及NES水平均高于治療前，且觀察組患者2項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽有助于改善患者血清Vaspin和ENS的表達(dá)水平。此外，本研究過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，提示前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM患者具有較好的安全性。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病療效顯著，可有效控制血糖、血脂的代謝，改善胰島β細(xì)胞功能，同時有助于改善患者腎功能和血管功能，平衡Vaspin和ENS的表達(dá)，具有積極的臨床意義。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

王露：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；韓梅、白樺：提出研究思路，論文審核；孫敬茹：實(shí)施研究過程，資料搜集整理；孫雯雯、錢雪弟：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文修改