宋柳全，譚煥原，謝寶超，黃菁梅，邱承高

(梧州市工人醫(yī)院，廣西梧州543000)

腎臟是排泄尿酸的重要器官，極易受各種因素影響引發(fā)高尿酸血癥[1]。近年來，人們越來越多地關(guān)注慢性腎臟病(CKD)發(fā)生、發(fā)展與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)，認(rèn)為采取有效措施控制血尿酸水平有助于CKD的防治[2]。臨床多采用別嘌醇治療高尿酸血癥，但部分患者效果仍不理想；并且，該藥主要經(jīng)腎臟排出代謝產(chǎn)物，可加重腎臟代謝負(fù)擔(dān)。非布司他是一種新型降血尿酸藥物，控制尿酸效果優(yōu)于別嘌醇[3]。CKD發(fā)生后氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、血脂代謝紊亂、血管緊張素Ⅱ分泌增多、代謝性酸中毒等均可誘導(dǎo)增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致全身循環(huán)內(nèi)炎性因子持續(xù)增高，促進(jìn)CKD病情進(jìn)展。2017年3月～2018年3月，我們觀察了CKD合并高尿酸血癥患者治療中應(yīng)用非布他司的臨床效果及其對外周血白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)等炎癥因子水平的影響，旨在為非布他司用于CKD合并高尿酸血癥提供臨床依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集同期梧州市工人醫(yī)院收治的CKD合并高尿酸血癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南》[4]中CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期為G2～G4期，估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)；②符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》[5]中高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，男性血尿酸≥420 μmol/L，女性血尿酸≥360 μmol/L；③年齡>18歲；④神志清楚，有一定聽、讀、寫、表達(dá)能力；⑤自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心臟疾病、肝功能不全等疾??；②合并嚴(yán)重水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂；③合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、免疫性疾??；④治療前3個月內(nèi)服用過茶堿類藥物、噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥接受透析或腎臟移植者；⑦治療依從性差，或中途退出者。共選取符合標(biāo)準(zhǔn)患者60例，以隨機(jī)抽樣法分為兩組各30例。觀察組男23例、女7例,年齡(57.21±10.02)歲，BMI(24.85±2.14)kg/m2，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎14例、高血壓腎損害7例、糖尿病腎病7例、梗阻性腎病2例，有吸煙史13例、飲酒史12例，eGFR(44.25±10.02)mL/(min·1.73 m2)，CKD分期G2期13例、G3期11例、G4期6例。對照組男22例、女8例，年齡(58.02±9.85)歲，BMI(24.90±2.08)kg/m2，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎13例、高血壓腎損害7例、糖尿病腎病7例、梗阻性腎病3例，有吸煙史14例、飲酒史12例，eGFR(44.30±10.05)mL/(min·1.73 m2)，CKD分期G2期12例、G3期12例、G4期6例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，兩組臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均實(shí)施常規(guī)治療，包括保持低鹽低蛋白飲食、促紅細(xì)胞生長素糾正貧血、鈣通道阻滯劑和(或)β受體阻滯劑降壓、碳酸氫鈉維持電解質(zhì)酸堿平衡等。觀察組加用非布司他(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130081)，初始劑量為40 mg/d，1次/d；治療2周后復(fù)查血尿酸，若血尿酸水平仍>360 μmol/L，調(diào)整為80 mg/d，1次/d，直至療程結(jié)束。對照組加用別嘌醇片(重慶青陽藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H50021422)，初始劑量為50 mg/次，1～2次/d，治療1周；隨后每周根據(jù)病情遞增50～100 mg，G3期劑量保持≤300 mg/d，G4期劑量保持≤200 mg/d，2～3次/d。兩組1個療程均為4周，持續(xù)治療6個療程。

1.3 臨床療效判定 依據(jù)《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》[6]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效為治療后癥狀、體征消失，血尿酸水平降低≥20%，血肌酐水平降低≥30%或恢復(fù)正常；有效為治療后癥狀、體征明顯改善，血尿酸水平降低10%～20%，血肌酐水平降低20%～30%；無效為治療后癥狀、體征無變化或惡化，血尿酸、血肌酐水平未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 血尿酸及炎癥因子檢測 治療前后分別取清晨空腹肘正中靜脈血5 mL，離心后備用，24 h內(nèi)以尿酸酶法檢測血尿酸，日立7180全自動生化分析儀檢測炎癥因子。以雙抗體夾心ELISA法檢測血清IL-6、IL-8、TNF-α，采用美國Genzyme公司試劑盒；以ELISA法檢測血清TGF-β1，采用晶美公司生產(chǎn)的試劑盒。

1.5 不良反應(yīng)觀察 治療期間，觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、血細(xì)胞減少等。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較 觀察組顯效14例、有效15例、無效2例、總有效率93.33%，對照組顯效10例、有效12例、無效8例、總有效率73.33%，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組血尿酸、炎癥因子水平比較 治療前，兩組血尿酸、炎癥因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組血尿酸、IL-6、IL-8、TNF-α、TGF-β1水平均低于同組治療前(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血尿酸、炎癥因子水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐、肝功能損傷各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、剝脫性皮炎1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

CKD與高尿酸血癥密切相關(guān)，后者在前者發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，且為前者發(fā)生腎衰竭的重要危險因素。馮哲等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平每提升60 μmol/L，機(jī)體出現(xiàn)腎臟損傷的風(fēng)險可增加7%～11%。目前，臨床對CKD進(jìn)展中高尿酸血癥是否為獨(dú)立危險因素仍存在較大爭議，但一致認(rèn)為控制血尿酸水平可延緩CKD進(jìn)程。以往常用降尿酸藥物為別嘌醇，該藥屬于嘌呤類似物，具有類嘌呤結(jié)構(gòu)，能通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，控制次黃嘌呤、黃嘌呤向尿酸的生成過程，減少內(nèi)源性尿酸合成量，使血尿酸水平降低。胡瑞海等[8]以別嘌醇治療高尿酸血癥，發(fā)現(xiàn)治療后血尿酸水平下降，且具有腎臟保護(hù)作用。但是，別嘌醇可影響或涉及嘌呤、嘧啶代謝其他酶活性，不耐受者可誘發(fā)相關(guān)超敏反應(yīng)，且不適用于嚴(yán)重腎功能不全者。而非布司他屬于新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要經(jīng)肝臟代謝。該藥能抑制還原型、氧化型黃嘌呤氧化酶，形成較穩(wěn)定的藥物-酶復(fù)合物。相關(guān)Meta分析發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者應(yīng)用非布司他可獲得較別嘌醇更強(qiáng)的血尿酸控制效果及更少的藥物不良反應(yīng)[9]。因此，臨床推薦非布司他作為無法耐受別嘌醇藥物患者的替代藥物。王惠芳等[10]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CKD 3～4期伴高尿酸血癥患者治療中，非布司他具有較強(qiáng)降尿酸作用，且能有效保護(hù)腎臟，改善腎功能，效果較別嘌醇更理想。黃新忠等[11]重點(diǎn)分析了非布司他對CKD 3～4期合并高尿酸血癥患者的腎臟保護(hù)作用和機(jī)制，認(rèn)為該藥可能通過降低血尿酸水平，提升抗氧化作用，延緩腎小球?yàn)V過率下降速度，發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對照組，提示非布司他相較于別嘌醇具有更好的降血尿酸效果和腎保護(hù)作用，與上述研究結(jié)果相符。但是，本研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)程度均較輕，發(fā)生率差異不顯著。這與既往研究認(rèn)為別嘌醇不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[12]更高不符，可能與樣本量、患者體質(zhì)、服藥依從性、納入標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)。

但是，筆者查閱數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，目前就CKD合并高尿酸血癥患者治療中非布司他對炎癥反應(yīng)影響的研究較少。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，微炎癥狀態(tài)是除高血壓、高血糖、肥胖等因素外，影響CKD發(fā)生及預(yù)后的關(guān)鍵因素。微炎癥狀態(tài)可經(jīng)多種途徑對CKD的發(fā)展進(jìn)行調(diào)控，且會導(dǎo)致患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良[13]。具體而言，CKD微炎癥狀態(tài)實(shí)質(zhì)為免疫性炎癥，可促使血清脂蛋白、血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能變化，使脂蛋白含量增高，影響預(yù)后。鄭昌玲等[14]發(fā)現(xiàn)，CKD患者血清炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α水平異常升高，提示炎癥反應(yīng)與CKD密切相關(guān)。CKD合并高尿酸血癥患者體內(nèi)存在尿酸鹽結(jié)晶，被白細(xì)胞、吞噬細(xì)胞吞噬后，可破壞細(xì)胞溶酶體等細(xì)胞器，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致大量炎癥因子釋放。其中，IL-6、IL-8可經(jīng)多種途徑誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎臟纖維化；TNF-α可改變內(nèi)皮細(xì)胞黏附能力，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，導(dǎo)致腎小球內(nèi)聚集大量炎性細(xì)胞，引發(fā)腎臟纖維化。研究表明，腎臟纖維化發(fā)生中TGF-β1水平異常升高，TGF-β1在腎間質(zhì)沉積與IgA腎病發(fā)生密切相關(guān)[15]。動物研究表明[16]，高尿酸血癥大鼠應(yīng)用非布司他可降低血清IL-6、TGF-β1水平，在降低血尿酸同時減輕腎臟炎癥反應(yīng)，且能保護(hù)腎臟的功能及形態(tài)。張彩香等[17]在人類患者中同樣證實(shí)這一點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、TGF-β1水平均較治療前降低，且觀察組各指標(biāo)降幅更大，提示非布他司在控制CKD合并高尿酸血癥患者炎癥反應(yīng)上更具優(yōu)勢。其原因可能是非布他司可有效糾正機(jī)體高尿酸狀態(tài)，而尿酸水平降低或恢復(fù)正常，可減輕血管內(nèi)皮損傷，減少炎癥因子釋放量，抑制炎癥因子表達(dá)。

綜上所述，非布司他在CKD合并高尿酸血癥患者治療中具有較高應(yīng)用價值，不僅可控制血尿酸水平，增強(qiáng)臨床療效，還能減輕炎癥反應(yīng)，且用藥安全性有保證。但本研究所選病例數(shù)較少，就非布司他影響炎癥反應(yīng)的研究不夠深入。因此，今后仍需加大研究力度，進(jìn)行更深層次調(diào)查，以證實(shí)非布司他在CKD合并高尿酸血癥患者治療中的作用。