李紅霞， 喻文立，賈莉莉，鄭磊，李靜

(1天津市第一中心醫(yī)院，天津300192；2 天津市大港醫(yī)院)

肝移植術(shù)是終末期肝病患兒的有效治療手段，但可誘發(fā)不同程度的腎損傷。急性腎損傷(AKI)是肝移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，據(jù)報道發(fā)生率為40%～70%[1,2]；AKI與不良預后相關(guān)，包括住院時間延長、死亡率高以及慢性腎病進展風險增加[3,4]。與成人相比，小兒腎臟儲備能力低下，在病理因素影響下，極易出現(xiàn)腎損傷[5]。研究表明，異丙酚和七氟醚均可用于調(diào)節(jié)手術(shù)刺激引起的炎癥和氧化應激反應[6,7]。目前，尚不清楚哪種麻醉劑可以更有效地預防小兒肝移植術(shù)后AKI。因此，本研究擬比較七氟醚與異丙酚復合麻醉對小兒活體肝移植術(shù)后AKI影響的差異，并通過觀察血流動力學、炎癥反應指標的變化分析其可能的原因，為臨床選擇合適的麻醉方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年6月～2018年8月在天津市第一中心醫(yī)院擇期行親體肝移植術(shù)的先天性膽管閉鎖患兒80例，性別不限，年齡5～15個月，體質(zhì)量5.5～10.0 kg，ASA分級Ⅱ級或Ⅲ級，未合并先天性心臟病，心、肺、腎功能未見異常，手術(shù)由移植外科組醫(yī)生完成。采用隨機數(shù)字表法分為七氟醚組(S組)和異丙酚組(P組)各40例。S組男24例、女16例，平均年齡7.65個月，體質(zhì)量(7.06±0.45)kg，身高(65.02±2.20)cm，ASA Ⅱ級29例、Ⅲ級11例，終末期肝病模型(MELD)評分(17.08±3.40)分，術(shù)前血肌酐(Scr)為(16.89±6.01)μmol/L；P組男21例、女19例，平均年齡8.35個月，體質(zhì)量(7.20±0.53)kg，身高(65.37±2.80)cm，ASA Ⅱ級22例、Ⅲ級18例，MELD評分(18.13±2.32)分，術(shù)前Scr為(17.70±5.41)μmol/L。兩組患兒臨床資料具有可比性。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 入室前建立外周靜脈通路，入室后常規(guī)監(jiān)測ECG、HR、BP和SpO2。麻醉誘導：依次靜脈注射咪達唑侖0.10～0.15 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、芬太尼2～5 μg/kg和順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg。氣管插管術(shù)后行機械通氣：吸入氧濃度40%～50%，潮氣量8～10 mL/kg，氧流量1 L/min，通氣頻率20～26次/min，吸呼比1.0∶1.5～1.0∶2.0，維持PETCO2在35～45 mmHg。超聲引導下行右頸內(nèi)靜脈置管術(shù)和橈動脈穿刺置管術(shù)，監(jiān)測中心靜脈壓(CVP)和有創(chuàng)動脈壓。麻醉維持：S組持續(xù)吸入七氟醚(批號：16090731，上海恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)維持呼氣末濃度2.5%～3.0%，P組靜脈輸注1%異丙酚(批號：MJ072，Astra Zeneca公司)9～15 mg/(kg·h)；兩組間斷靜脈注射芬太尼1～3 μg/kg，間斷靜脈輸注順苯磺酸阿曲庫銨0.12 mg/kg維持肌松。術(shù)中維持BIS 40～50，必要時靜脈輸注多巴胺維持血流動力學平穩(wěn)。當Hb<80 g/L時靜脈輸注懸浮紅細胞，根據(jù)凝血功能檢測結(jié)果輸注冰凍血漿。

1.3 手術(shù)相關(guān)指標統(tǒng)計與標本采集 記錄患兒無肝期時間、手術(shù)時間、麻醉時間、拔管時間及住院時間，統(tǒng)計術(shù)中出血量、尿量、輸血量、輸血漿量。于切皮即刻(T1)、無肝期30 min(T2)、新肝期3 h(T3)、術(shù)后24 h(T4) 和術(shù)后3 d(T5)時采集中心靜脈血3 mL，室溫下3 000 r/min離心15 min，離心半徑13 cm，取血清置于-80 ℃冰箱保存，備檢。

1.4 腎功能評估與AKI判定 取各時點血清標本，采用比色法檢測Scr。AKI判定標準[10]：在48 h內(nèi)Scr增加≥26.5 μmol/L，或者Scr增加到≥1.5倍基線。

1.5 血流動力學監(jiān)測 于取血各時點監(jiān)測血流動力學，主要包括MAP、HR、CVP。

1.6 血清炎性細胞因子檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TNF-α、IL-18、IL-10和中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)，試劑盒購自上海逸峰生物科技有限公司，嚴格按說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)相關(guān)指標比較 兩組無肝期時間、手術(shù)時間、麻醉時間、出血量、尿量、輸血量、輸血漿量、拔管時間及住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.2 兩組Scr水平變化及AKI發(fā)生率比較 P組AKI發(fā)生率47%(19/40)，高于S組的28%(11/40)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與T1時點比較，兩組T3～T5時點Scr升高(P均<0.05)，并在T3達峰值；與P組同時點比較，S組在T3～T5時點Scr降低(P均<0.05)。見表2。

表1 兩組手術(shù)相關(guān)指標比較

表2 兩組Scr水平比較

注：與P組同時點比較，*P<0.05；與同組T1時點比較,#P<0.05。

2.3 兩組血流動力學比較 與T1時點相比，兩組在T2～T4時點MAP降低(P均<0.05)；與P組同時點比較，S組在T2～T4時點MAP升高(P均<0.05)；兩組HR和CVP各時點比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 兩組MAP、HR和CVP比較

注：與P組同時點比較，*P<0.05；與同組T1時點比較,#P<0.05。

2.4 兩組血清TNF-α、IL-18、IL-10、NGAL比較 兩組T2～T4時點血清TNF-α、IL-18、IL-10和NGAL升高(P均<0.05)，并在T3達峰值。與P組同時點比較，S組在T2～T4時點血清TNF-α、IL-18和NGAL降低(P均<0.05)；兩組血清IL-10各時點比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表4。

表4 兩組血清TNF-α、IL-18、IL-10和NGAL比較

注：與P組同時點比較，*P<0.05；與同組T1時點比較,#P<0.05。

3 討論

盡管肝移植手術(shù)已取得很大進展，但術(shù)后AKI的發(fā)生仍是影響預后的重要因素[8，9]。而且，小兒腎臟儲備能力低下，術(shù)后更易出現(xiàn)AKI[5]。因此，研究肝移植患兒圍術(shù)期AKI發(fā)生的潛在危險因素具有重要的臨床意義。

評估腎功能常用標志物包括Scr、BUN和尿量。根據(jù)KIDGO標準[10]，本研究發(fā)現(xiàn)S組術(shù)后AKI發(fā)生率低于P組。本研究還發(fā)現(xiàn)，在無肝期30 min時，Scr水平升高并在新肝期3 h達到最大值(基線的1.5倍)，表明再灌注期間腎功能受損；并且與P組比較，S組Scr水平下降。以上結(jié)果表明，對于活體肝移植患兒，七氟醚的腎保護作用可能優(yōu)于異丙酚，七氟醚麻醉可能與早期腎功能恢復有關(guān)。

有研究表明[11]，圍手術(shù)期血流動力學波動和手術(shù)應激反應與移植患者的AKI發(fā)生相關(guān)。腎臟對血管順應性和灌注壓的變化異常敏感，因此AKI成為肝移植手術(shù)的常見并發(fā)癥。本研究結(jié)果提示，S組MAP水平改變?yōu)楸３只€的±9.3%，差異不顯著；相反，P組導致MAP的明顯變異在±12.8%的水平。這可能是七氟醚麻醉在小兒肝移植中顯示出比異丙酚更好腎保護作用的原因。

最近的研究報道，炎癥反應與AKI的發(fā)生密切相關(guān)[12,13]。肝移植術(shù)中操作較復雜，包括進入無肝期、阻斷受體下腔靜脈、待血管吻合完畢、血管開放進入新肝期。這個過程存在缺血再灌注損傷，缺血再灌注可刺激TNF-α和IL-18的產(chǎn)生。兩者為促炎細胞因子，可加重腎損傷，是AKI的可靠標志物[14]。IL-10是單核/巨噬細胞功能的有效抑制劑，主要由肝臟Kupffer細胞產(chǎn)生，可抑制巨噬細胞活性，減少促炎細胞因子的釋放，減輕炎癥反應，降低腎損傷[15]。促炎因子TNF-α和IL-18與抗炎因子IL-10之間的平衡狀態(tài)反映了炎癥反應程度，TNF-α和IL-18與炎性反應程度呈正相關(guān)，IL-10與炎性反應程度呈負相關(guān)。有文獻研究表明，缺血再灌注腎損傷患者血清TNF-α和IL-6等細胞因子明顯增高，促使血管黏附分子表達增高，從而介導白細胞和內(nèi)皮細胞的黏附作用，加重腎損傷，提示促炎因子的大量生成和釋放是造成肝移植術(shù)腎損傷的重要機制之一[16]。NGAL是一種能與中性粒細胞明膠酶相結(jié)合的分泌蛋白，屬于脂鈣蛋白超家族成員。在缺血時NGAL顯著上調(diào)并在腎組織中表達，是檢測腎移植早期腎小管損傷的標志物，是AKI的早期敏感指標[17,18]。本研究結(jié)果表明，肝臟再灌注后，血清炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-18、IL-10以及NAGL水平升高；而且，S組TNF-α、IL-18和NAGL水平明顯低于P組；然而，IL-10水平在兩組之間沒有差異。與異丙酚相比，七氟醚可能通過降低促炎因子釋放，從而更能為肝移植患兒提供腎保護。

綜上所述，七氟醚麻醉可以減輕活體肝移植患兒的腎損傷，其機制與穩(wěn)定血流動力學變化、抑制炎癥反應有關(guān)。目前這項研究為單中心隨機對照研究，樣本量較小，有一定局限性，尚需要進一步的多中心大樣本前瞻性試驗來驗證這種關(guān)聯(lián)。