項(xiàng)瓊，宋恩峰，莫鄭波，胡偉，林麗珠

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，廣州 510504；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科，武漢 430060；3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院超聲科，武漢 430060)

肝癌是一種常見的惡性腫瘤，2012年，全世界估計(jì)有74.55萬例患者死亡，肝癌新增78.25萬例，僅中國(guó)就占病死和新增病例總數(shù)約50%，約20%患者能夠進(jìn)行手術(shù)治療[1]。隨著我國(guó)人口進(jìn)入老齡化，老年人肝癌發(fā)病率也逐年增高。而老年人由于自身身體特點(diǎn)，往往合并有多種慢性疾病，如高血壓、糖尿病等，加之對(duì)手術(shù)的恐懼心理，更多老年人傾向于非手術(shù)治療。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺微波消融技術(shù)與手術(shù)相比，遠(yuǎn)期生存率相同，具有損傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)性操作等特點(diǎn)，因而成為非手術(shù)治療肝癌的有效手段[2]，并且越來越受到重視[3]。部分患者無法耐受術(shù)中術(shù)后引起的疼痛及并發(fā)癥，以至影響治療的依從性[4]。故筆者采取全麻下進(jìn)行微波消融治療。

中醫(yī)藥是肝癌綜合治療方案的重要組成部分，單用或聯(lián)合其他治療有利于延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，控制或減輕術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間。筆者選取 2017年1月—2018 年9月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治60例全麻下肝癌微波消融術(shù)聯(lián)合中藥治療中晚期肝癌患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取入住武漢大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科及腫瘤科確診為原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌行超聲介入微波消融治療的老年患者60例，其中男38例，女22例，年齡62～84歲，平均(69.2±5.8)歲。其中原發(fā)肝癌42例，轉(zhuǎn)移性肝癌18例。病程為3～31個(gè)月，平均(16.3±9.5) 個(gè)月。伴有乙型肝炎(乙肝)病史者45例，丙型肝炎(丙肝)病史者3例，同時(shí)伴有乙肝及丙肝病史者1例；高血壓病20例，糖尿病12例。曾行手術(shù)切除肝癌病灶者10例，肝動(dòng)脈栓塞化療者11例。曾經(jīng)接受過至少一種方案化療39例，曾經(jīng)接受過至少一種靶向治療8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟單發(fā)病灶直徑≤5 cm； 或病灶數(shù)目≤3個(gè)且最大直徑≤3 cm； ②無血管、膽管和鄰近器官侵犯； ③肝功能 Child-Pugh 分級(jí)為 A 或 B；④不愿意或不能接受手術(shù)切除治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥( 如消化道出血、未能控制的感染、大量腹腔積液等)； ②心臟、肺、腎等主要臟器出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙；③凝血功能障礙；④Ⅱ度以上骨髓抑制；⑤原發(fā)病灶位置距離肝包膜或肝段以上門靜脈分支距離≤3 cm；⑥有精神疾病不能配合者。

60例患者分為微波消融組和聯(lián)合治療組，每組各30例。采用非隨機(jī)同期對(duì)照研究的方法，單用微波消融治療納入微波消融組，愿意長(zhǎng)期進(jìn)行中藥治療者納入聯(lián)合治療組。兩組患者年齡、性別、治療前巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期、Child-Pugh分級(jí)、卡氏評(píng)分(KPS)比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 微波消融術(shù)實(shí)施步驟：所有患者術(shù)前禁食>8 h。術(shù)中靜脈滴注注射用血凝酶2 U預(yù)防出血。采用儀器為KY型微波凝固治療儀(杭州康友醫(yī)療設(shè)備有限公司)，頻率2450 MHz，最大輸出功率100 W；14G專用穿刺引導(dǎo)針。聲諾維超聲造影劑(注射用六氟化硫微泡，意大利 Bracco 公司)。16G微波天線，先端輻射微波的電極長(zhǎng)度為2.7 cm?？勺杂稍O(shè)定輸出功率和消融時(shí)間。所有患者在手術(shù)室完成操作。靜脈全身麻醉后，超聲造影定位腫瘤位置，在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮瘤內(nèi)穿刺，對(duì)直徑<3 cm的病灶消融5 min，可完成治療；對(duì)直徑>3 cm的病灶，消融8～10 min。治療完成后再次進(jìn)行一次超聲造影確定治療后效果。若有腫瘤殘留，則調(diào)整消融針位置再次消融1～3 min。治療結(jié)束后，退針時(shí)(70 W，5 s) 加熱，預(yù)防穿刺道出血和腫瘤細(xì)胞種植。術(shù)中注意保護(hù)大血管、膽囊等重要組織結(jié)構(gòu)。所有患者術(shù)后腹帶加壓包扎，平臥12 h，常規(guī)進(jìn)行抗感染及維持水、電解質(zhì)平衡等治療。微波消融組：僅給予微波消融術(shù)治療。聯(lián)合治療組：除實(shí)施微波消融術(shù)外，還給予口服化癥消癌方。方劑組成：黃芪30 g，白花蛇舌草30 g，龍葵30 g，石上柏15 g，石見穿15 g，莪術(shù)15 g，白芍10 g，甘草6 g，薏苡仁20 g，柴胡10 g，郁金10 g，醋香附10 g，醋鱉甲30 g，仙鶴草30 g，紅景天6 g。每日1付，水煎服，分2次服。在微波消融術(shù)前2周開始服用，服至術(shù)后1個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)價(jià) 采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT或行超聲造影以評(píng)價(jià)。分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。有效率(RR，%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR，%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2檢測(cè)肝功能指標(biāo) 治療前及手術(shù)后1個(gè)月，檢測(cè)肝功能相關(guān)指標(biāo)，如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(T-BiL)、直接膽紅素(D-BiL)。

1.3.3檢測(cè)甲胎蛋白(AFP)及凝血功能 治療前及術(shù)后1個(gè)月，檢測(cè)AFP及PT、APTT、TT和FIB。

1.3.4檢測(cè)血常規(guī)相關(guān)指標(biāo) 治療前及手術(shù)后1個(gè)月，檢測(cè)血白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)數(shù)值。

1.3.6治療前后進(jìn)行KPS評(píng)分并比較 卡氏評(píng)分(總分為100 分)：80～100 分為患者能夠進(jìn)行正常活動(dòng)，且伴有輕微臨床癥狀；60～79 分為患者生活能夠自理且有時(shí)候需要人幫助；10～59分為患者不能夠自理且需要住院治療。

1.3.7觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥 觀察并記錄患者出現(xiàn)的消化道癥狀(惡心嘔吐)、腹痛、發(fā)熱等并發(fā)癥。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià) 聯(lián)合治療組完全緩解19例、部分緩解7例、穩(wěn)定3例、進(jìn)展1例，總有效率為 86.7%(26/30)。微波消融組完全緩解16例、部分緩解6例、穩(wěn)定6例、進(jìn)展2例，總有效率為73.3%(22/30)，聯(lián)合治療組臨床療效優(yōu)于微波消融組(P<0.05)。

2.2肝功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療后聯(lián)合治療組ALT、AST、T-BiL、D-BiL均降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組ALB升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，與微波消融組比較，ALT、AST顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。微波消融組治療后ALT、AST、T-BiL、D-BiL略有降低，ALB略有升高，與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表 1。

2.3甲胎蛋白及凝血酶原時(shí)間比較 治療后，聯(lián)合治療組AFP降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與微波消融組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 聯(lián)合治療組與微波消融組治療前后凝血功能變化均不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4血常規(guī)比較 治療后，聯(lián)合治療組WBC、Hb和PLT均有所上升；與微波消融組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，微波消融組WBC、Hb和PLT均略有所下降，與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.6卡氏評(píng)分比較 聯(lián)合治療組患者的卡氏評(píng)分為(82.1±5.6)分，微波消融組患者卡氏評(píng)分為(66.3±6.7)分，聯(lián)合治療組患者卡氏評(píng)分顯著高于微波消融組(P<0.05)。

2.7不良反應(yīng)及并發(fā)癥比較 治療中聯(lián)合治療組和微波消融組均有2例有惡心嘔吐癥狀，予以鹽酸甲氧氯普胺注射液肌內(nèi)注射后緩解癥狀。微波消融組中有3例發(fā)熱，聯(lián)合治療組有2例發(fā)熱，均為中度發(fā)熱，予以補(bǔ)液后體溫降至正常。兩組患者均未見嚴(yán)重并發(fā)癥。

表1 兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)比較

組別與時(shí)間ALTAST(U·L-1)ALB/(g·L-1)T-BiLD-BiL(μmol·L-1)微波消融組 治療前88.70±6.8082.35±12.1535.50±7.3125.44±5.227.10±2.13 治療后60.20±6.8069.89±8.2637.13±6.9218.22±6.346.70±3.08聯(lián)合治療組 治療前89.83±7.0584.73±13.2835.88±6.9526.79±5.637.40±2.27 治療后41.02±5.33?1?245.56±8.17?1?239.24±5.84?116.18±4.08?16.10±1.80?1

與本組治療前比較，*1P<0.05；與微波消融組比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；Compared with microwave ablation group,*2P<0.05

表2 兩組患者AFP及凝血功能比較

組別與時(shí)間AFP/(μg·L-1)PTAPTTTTsFIB/(g·L-1)微波消融組 治療前2785.7±176.515.23±2.1745.50±4.3118.44±1.824.10±1.53 治療后1989.2±172.4?116.47±2.3847.74±4.9419.58±1.374.30±1.61聯(lián)合治療組 治療前2796.8±181.815.71±2.3545.92±4.5418.79±1.624.20±1.92 治療后1274.9±166.8?1?216.28±2.0648.21±4.7619.87±1.714.40±1.78

與本組治療前比較，*1P<0.05；與微波消融組比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；Compared with microwave ablation group,*2P<0.05

表3 兩組患者治療前后WBC、Hb和PLT比較

組別與時(shí)間WBC/(×109·L-1)Hb/(g·L-1)PLT/(×109·L)微波消融組 治療前6.7±3.5105.4±20.7245.8±63.6 治療后5.2±1.992.4±16.8177.6±56.9聯(lián)合治療組 治療前6.8±3.6105.8±20.3255.9±70.4 治療后7.7±3.2?1108.0±19.0?1258.1±64.3?1

與微波消融組比較，*1P<0.05

Compared with microwave ablation group,*1P<0.05

3 討論

微波消融術(shù)屬于一種熱消融技術(shù)，可通過內(nèi)置探頭發(fā)出特定微波引起腫瘤分子的定向劇烈運(yùn)動(dòng)，造成局部組織升溫，致使腫瘤細(xì)胞蛋白凝固，細(xì)胞脫水壞死，亦可阻斷腫瘤及其周圍的小動(dòng)脈及微血管，進(jìn)而阻斷腫瘤組織的供血，從而發(fā)揮原位抗腫瘤的目的[5]。經(jīng)皮穿刺路徑微波消融治療肝癌對(duì)機(jī)體的創(chuàng)傷小，局部熱療產(chǎn)生的熱效率高、凝血能力強(qiáng)，同時(shí)消融時(shí)間短，受血流影響小[6]，能最大限度保留正常肝組織，尤為適合老年患者[7]。由于治療過程中微波引發(fā)的高溫可能被瘤體豐富的血液循環(huán)擴(kuò)散至周圍正常肝臟組織，造成肝功能受損，因此不適宜選擇巨塊型肝癌進(jìn)行操作。本研究中選擇直徑≤5 cm肝癌腫塊治療是比較優(yōu)化合理的。超聲造影確認(rèn)腫瘤位置大小及周圍血供，全程在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行操作，能最大限度避開血管及重要部位，保證術(shù)后療效，減少并發(fā)癥。與CT或MRI比較，超聲造影是最常用的肝癌消融成像引導(dǎo)方式，它具有實(shí)時(shí)監(jiān)控和無輻射特點(diǎn)[8]。

中醫(yī)認(rèn)為肝癌的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，氣血不和，瘀血內(nèi)停日久所致癥瘕。而年老患者氣虛血瘀更甚。瘀血阻滯氣機(jī)，氣行不暢，進(jìn)一步加重血瘀，瘀久則水濕內(nèi)停，水瘀互結(jié)，阻塞脈道；或因嗜酒無度，肝郁化火，濕熱毒邪內(nèi)生，水毒內(nèi)生，水瘀互結(jié)。因此，氣虛、血瘀、水瘀互結(jié)是肝癌的主要病機(jī)。微波消融術(shù)后局部疼痛，易并發(fā)腹脹，氣滯血瘀為其次要病機(jī)?；Y消癌方已在臨床應(yīng)用十余年。方中黃芪白術(shù)益氣健脾，培元固本。薏苡仁健脾止瀉，解毒散結(jié)。白芍平肝止痛，養(yǎng)血斂陰。鱉甲柔肝滋陰，軟堅(jiān)散結(jié)。白花蛇舌草、龍葵、石上柏清熱解毒，消痛散結(jié)，抗癌涼血。莪術(shù)破血行氣，消積止痛。仙鶴草收斂止血，解毒補(bǔ)虛。柴胡疏肝解郁，升陽退熱。郁金活血止痛，行氣解郁。紅景天補(bǔ)氣養(yǎng)心、收澀止血、散瘀消腫。甘草調(diào)和諸藥，緩急止痛。全方共奏調(diào)氣化瘀散結(jié)止痛之功。研究表明，黃芪及其單體能通過阻斷VEGF/MMP 、PI3K/Akt/mTOR等信號(hào)通路從而發(fā)揮抗腫瘤作用；它還能直接抑制癌細(xì)胞增殖、抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等；而黃芪多糖在提高機(jī)體免疫力，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生方面具有一定作用[9]。現(xiàn)代研究證實(shí)白術(shù)、紅景天等具有促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)免疫功能作用。白花蛇舌草亦被證實(shí)能通過抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路介導(dǎo)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而控制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[10]。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群參數(shù)比較

組別與時(shí)間CD+3CD+4CD+8%CD+4/CD+8微波消融組 治療前56.72±6.1535.24±4.3726.18±3.6111.33±0.61 治療后51.47±5.9032.45±4.1827.22±3.321.14±0.53聯(lián)合治療組 治療前57.28±5.9635.81±4.5325.97±3.421.36±0.70 治療后64.96±4.28?1?240.37±4.29?1?229.95±3.171.45±0.68

與本組治療前比較，*1P<0.05；與微波消融組比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；Compared with microwave ablation group,*2P<0.05