索飛飛，宋燕，苗仁英，付一群，郎玉昶，齊超然

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院大血管外科，鄭州 450052)

髂靜脈受壓綜合征(iliac vein compression syndrome，IVCS)又稱為 Cockett 綜合征(Cockett syndrome，CS)或 May-Thurner 綜合征(May-Thurnersyndrome，MYS)，是指由于右髂動脈與腰椎及腰骶關(guān)節(jié)所構(gòu)成解剖變異導(dǎo)致左髂靜脈和(或)部分下腔靜脈受壓，引起的所屬靜脈回流障礙性疾病，少有右髂靜脈受壓報道。IVCS主要表現(xiàn)為下肢回流障礙性疾病，可繼發(fā)下肢慢性靜脈功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)及下肢深靜脈血栓形成(lower extremity deep venous thrombosis，LDVT)。LDVT若治療不及時可演變?yōu)樯铎o脈血栓后遺癥(post-thrombotic syndrome，PTS)。嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前其治療主要是腔內(nèi)介入支架置入。預(yù)防支架內(nèi)血栓的常用藥物方案有肝素類、維生素K拮抗劑華法林、華法林聯(lián)合阿司匹林、Xa因子抑制劑利伐沙班等；目前華法林聯(lián)合阿司匹林與利伐沙班在預(yù)防靜脈支架內(nèi)血栓療效方面尚存在爭議。筆者回顧性分析我院2014年1月—2016年6月期間收治的61例髂靜脈支架置入術(shù)患者，應(yīng)用不同抗凝方案預(yù)防支架后血栓形成，隨訪時間24個月，報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 分析我院IVCS合并CVI、DVT及PTS患者61例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈造影提示髂靜脈狹窄>50%，盆腔側(cè)枝血管明顯開放；②合并嚴(yán)重的慢性靜脈功能不全癥狀(CEAP分級C4及以上，或嚴(yán)重C3藥物治療無效)；③急性髂股靜脈血栓患者造影提示新鮮血栓完全清除，股腘主干深靜脈通暢；④LDVT入院前發(fā)病時間在1周內(nèi)，均為初次發(fā)病。納入標(biāo)準(zhǔn)至少包括①。排除標(biāo)準(zhǔn)：①LDVT發(fā)病超過1周者；②1周內(nèi)接受抗凝或抗血小板治療者；③再次發(fā)病或造影提示股腘靜脈通暢欠佳者；④易栓癥或家族史。經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。年齡29～68歲。男25例，女36例；其中合并急性LDVT 22例(發(fā)病均7 d內(nèi))，PTS 20例，CVI 19例。其中，年齡>65歲4例，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>25 kg·(m2)-111例，合并高血壓25例，糖尿病16例，高脂血癥21例，冠心病13例，腦卒中病史7 例，肝腎功能異常5例。所有患者均經(jīng)靜脈造影確診，均為左側(cè)髂靜脈受壓。按治療方案不同分為治療組和對照組。治療組24例接受利伐沙班方案，對照組37例接受華法林聯(lián)合阿司匹林方案，兩組患者一般情況及危險因素比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1手術(shù)操作方法 61例IVCS患者均采用Seldinger法穿刺左側(cè)股靜脈，順入導(dǎo)絲DSA透視下造影確定真腔后，置入球囊(直徑8～14 mm)充分預(yù)擴(kuò)張，采用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式行再次行髂靜脈造影并支架置入，支架置入標(biāo)準(zhǔn)：球囊擴(kuò)張后彈性回縮或殘余狹窄>30%，二級側(cè)枝循環(huán)開放未見明顯消失。支架均采用巴德自膨式裸支架，直徑10～14 mm，長度80～120 mm，置入支架1～3枚，完全覆蓋病變段血管，近端跨過狹窄段或進(jìn)入下腔靜脈5～10 mm，遠(yuǎn)端完全覆蓋側(cè)枝，支架均未跨過關(guān)節(jié)，多枚支架置入時，支架間無間隙或無病變血管，支架重疊2～3 cm。

1.2.2合并疾病處理 急性LDVT患者依據(jù)血栓范圍選擇不同治療方案，合并髂股靜脈血栓均行下腔靜脈濾器置入術(shù)，并行導(dǎo)管接觸式溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)治療，術(shù)后復(fù)查造影提示下肢深靜脈主干無明顯血栓，同期或二期行髂靜脈支架置入術(shù)；腘靜脈以遠(yuǎn)血栓給予保守抗凝溶栓治療，二期處理髂靜脈病變。非急性靜脈血栓(CVI或PTS)患者，對于CEAP分級≥3級病變者，二期行大隱靜脈高位結(jié)扎主干內(nèi)翻剝脫和(或)曲張淺靜脈Trivex旋切術(shù)。

1.2.3抗凝治療方案 兩組支架置入術(shù)后即給予低分子肝素(依諾肝素鈉，賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20150060，規(guī)格：0.6 mL：6000 Axalu)100 U·kg-1，q12h，應(yīng)用1周，1周后對照組給予低分子肝素聯(lián)合華法林(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021314，規(guī)格：每片2.5 mg)，調(diào)整華法林達(dá)標(biāo)[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2～3]后給予華法林+阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號：H20130192，規(guī)格：每片100 mg) 100 mg，治療組同期調(diào)整為利伐沙班 (拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號：H20140132，規(guī)格：每片10 mg) 20 mg，qd，對照組3～5 d監(jiān)測凝血指標(biāo)，維持INR2～3，穩(wěn)定后改為1～2周檢測一次，利伐沙班組不常規(guī)監(jiān)測凝血功能。初始抗凝時間均為6個月，應(yīng)用相同活血、消腫藥物應(yīng)用3個月，抗血栓壓力帶應(yīng)用3個月。

1.2.4觀察指標(biāo) 術(shù)后1個月、3個月、6個月、1年、2年復(fù)查彩超或靜脈造影，觀察各組治療療效及支架內(nèi)血栓事件；如發(fā)生支架內(nèi)血栓急性事件給予置管溶栓或腔內(nèi)取栓，統(tǒng)計支架內(nèi)血栓發(fā)生率。分別記錄出血事件。記錄下肢癥狀，以靜脈臨床嚴(yán)重程度(venous clinical severity score,VCSS)評分評估下肢靜脈功能。

1.2.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料比較采用t檢驗、秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗、Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況比較 兩組性別、年齡、合并疾病、置入支架個數(shù)，支架直徑等比較無明顯差異(P>0.05)，見表1。

2.2介入相關(guān)參數(shù) 兩組患者共植入支架74枚，均為自膨式裸支架。其中1例置入3枚支架，10例置入2枚支架，50例置入1枚；治療組29枚，對照組45枚，所有患者置入支架前予球囊充分預(yù)擴(kuò)張，其中球囊直徑(12±1.50) mm，長度(40±6.26)mm。植入支架的長度80～200 mm，直徑10～14 mm，支架置入成功率100%。

2.3臨床療效比較 兩組靜脈支架置入術(shù)后，不同時期支架內(nèi)血栓事件比較見表2，術(shù)后1，3，6，12，24個月治療組通暢率一期分別為100%，95.8%，91.7%，91.7%，87.5%二期通暢率100.0%，100.0%，95.8%，95.8%，95.8%；對照組一期通暢率97.3%，94.6%，89.2%，89.2%，83.8%，二期通暢率100.0%，97.3%，94.6%，94.6%，94.6%。兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組一般出血事件比較，治療組皮膚黏膜出血3例，肉眼血尿1例，消化道出血4例，對照組皮膚黏膜出血5例，肉眼血尿2例，消化道出血2例，一般出血事件比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，隨訪期間治療組未見顱內(nèi)等嚴(yán)重出血事件，對照組發(fā)生顱內(nèi)出血7例，腹膜后出血1例，除1例腦出血死亡外，其余經(jīng)積極治療后病情穩(wěn)定，未遺留后遺癥。兩組嚴(yán)重出血事件比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。進(jìn)一步分析合并急性期血栓患者VCSS評分，兩組VCSS評分差異顯著(P<0.05)，治療組預(yù)后優(yōu)于對照組(表4)。

3 討論

血栓急性期或血栓急性狀態(tài)：發(fā)病14 d以內(nèi)。PTS：急性下肢LDVT 6個月后，出現(xiàn)慢性下肢靜脈功能不全的臨床表現(xiàn)。包括患肢的沉重、脹痛、靜脈曲張、皮膚瘙癢、色素沉著、濕疹等，嚴(yán)重者出現(xiàn)下肢的高度腫脹、脂性硬皮病、經(jīng)久不愈的潰瘍[1]。血栓后遺癥，可追溯既往半年以上深靜脈血栓病史，造影可見靜脈管壁粗糙，髂靜脈受壓基礎(chǔ)上局段可見閉塞，側(cè)枝循環(huán)大量開放。靜脈功能不全既往無深靜脈血栓病史，造影見深靜脈管壁光滑，側(cè)枝開放少，常為1或2個側(cè)枝。

表1 兩組患者一般資料及相關(guān)風(fēng)險情況比較

項目例數(shù)性別男女 年齡/歲年齡>65歲/例BMI>25kg·(m2)-1高血壓(SBP>160 mmHg)糖尿病高脂血癥冠心病對照組371423 48.00±7.767 19815913治療組24 81645.25±7.1163310784χ2/t0.128-1.3950.9620.3190.0080.1760.0210.509P值0.7200.1680.3270.5720.9300.6740.8850.476項目腦卒中史肝腎功能異常合并疾病血栓急性狀態(tài)(均<7 d)其他靜脈功能不全血栓后遺癥住院時間/d支架置入個數(shù)對照組541324121214.89±3.1645治療組219157813.63±2.7529χ2/t0.0440.1990.0350.0350.0720.005-1.608P值0.8340.6550.8510.8510.7880.9420.113

表2 兩組患者隨訪2年支架內(nèi)血栓情況比較

Tab.2Comparisonofstentthrombosisbetweentwogroupsofpatientsduring2yearsoffollow-up%

組別1個月一期二期3個月一期二期6個月一期二期12個月一期二期24個月一期二期對照組2.7005.412.7010.815.4110.815.4116.215.41治療組004.1708.334.178.334.1712.504.17

表3 兩組患者隨訪期間出血情況比較

表4 兩組患者VCSS評分統(tǒng)計分析

Tab.4StatisticanalysisofVCSSscoreintwogroupsofpatients

組別例數(shù)秩和秩均值P對照組13180.513.8850.036治療組972.58.056

IVCS是解剖學(xué)結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致髂靜脈受壓，進(jìn)一步導(dǎo)致下肢或盆腔血液回流障礙性疾病，長期靜脈受壓會繼發(fā)靜脈腔內(nèi)異常粘連結(jié)構(gòu)，引起靜脈血流動力學(xué)改變，是繼發(fā)DVT的危險因素，壓迫引起下肢靜脈壓升高是導(dǎo)致下肢靜脈瓣膜功能不全的原因之一。影像學(xué)資料表明，66%的普通人群存在左髂靜脈受壓且沒有任何靜脈癥狀[2]。目前，IVCS尚無準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，臨床上常分為無癥狀型、慢性靜脈功能不全型及急性髂股靜脈血栓型[4]。髂股靜脈血栓發(fā)作后可出現(xiàn)左側(cè)髂總靜脈和髂外靜脈廣泛閉塞，對這類患肢單列為IVCS合并PTS。血管腔內(nèi)治療是IVCS的首選治療。腔內(nèi)治療的實質(zhì)是恢復(fù)血管的正常骨架結(jié)構(gòu)，多中心臨床研究表明，髂靜脈支架植入操作方便、治療效果良好[5-7]。目前球囊擴(kuò)張后置入支架已經(jīng)成為髂靜脈疾病治療共識[8]。髂靜脈支架治療IVCS的首例是1995年BERGER等[9]報道。髂靜脈支架植入后靜脈內(nèi)膜的損傷、術(shù)前潛在血管病變、術(shù)后抗凝方案的選擇等都會影響支架的通暢情況。一項Meta分析表明，對于合并非急性血栓患者，支架置入后1個月，IST發(fā)生率為2%。支架置入術(shù)后1年，支架內(nèi)一期通暢、輔助通暢、二期通暢發(fā)生率分別為91.4%，95.0%和97.8%，3年通暢率分別為77.1%(一期通暢率)，92.3%(輔助通暢率)和94.3%(三期通暢率)。且合并PTS肢體支架通暢率低于非血栓性髂靜脈病變(nonthrombotic iliac vein lesions，NIVL)肢體[10]。有研究隨訪髂靜脈支架置入6年，NIVL肢體通暢率為79%，100%和100%(一期、輔助、二期)，合并DVT髂靜脈支架肢體3種通暢率僅為57%(一期通暢率)，80%(輔助通暢率)和86%(二期通暢率)。且隨訪6年時5%肢體發(fā)生嚴(yán)重支架內(nèi)再狹窄(> 50%)的累積率，其中DVT肢體占10%，NIVL占1%[11]。合并急性DVT肢體植入支架后，支架內(nèi)血栓相對高發(fā)生率可能與血液高凝狀態(tài)有關(guān)，這也是LDVT需接受標(biāo)準(zhǔn)抗凝的依據(jù)。PTS肢體支架通暢率較低可能與靜脈形成血栓后血管內(nèi)膜正常結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)。IVCS解剖特征決定髂靜脈支架大多數(shù)需進(jìn)入到下腔靜脈，但一般不影響到對側(cè)髂靜脈血流，對側(cè)DVT發(fā)生率僅為1%[11]。有學(xué)者報道，支架向下腔靜脈的過度延伸會增加對側(cè)DVT的發(fā)生率[7，12]，本中心的支架放置位置符合多數(shù)學(xué)者提出的支架突入下腔靜脈5～10 mm，頂端不接觸下腔靜脈右側(cè)壁。2年隨訪治療組及對照組均未出現(xiàn)對側(cè)靜脈深靜脈血栓形成事件。TITUS等[13]報道潛在靜脈疾病對髂靜脈支架植入遠(yuǎn)期效果的影響，合并急性DVT或PTS與不合并DVT、PTS的IVCS相比支架內(nèi)血栓發(fā)生率更高。

盡管相關(guān)指南強(qiáng)烈推薦使用華法林(INR2～3)連續(xù)抗凝預(yù)防支架植入術(shù)后血栓[14]，但目前缺乏對照研究證據(jù)。是否常規(guī)加用抗血小板藥物存在爭論，抗凝時間也沒有統(tǒng)一。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為華法林聯(lián)合阿司匹林抗凝半年相比單純?nèi)A法林應(yīng)用具有較好的IST預(yù)防效果。但也有認(rèn)為NIVL支架術(shù)后不必常規(guī)華法林抗凝[15]。本研究以多數(shù)學(xué)者主張的華法林聯(lián)合阿司匹林預(yù)防支架內(nèi)血栓為對照，對比利伐沙班在支架術(shù)后血栓預(yù)防效果，支架置入標(biāo)準(zhǔn)符合李曉強(qiáng)等[16]提出的髂靜脈支架置入條件，標(biāo)準(zhǔn)如下：①伴有嚴(yán)重下肢慢性靜脈功能不全癥狀( CEAP分級C4及以上者，或C3癥狀嚴(yán)重、藥物治療無效)；②造影或腔內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)髂靜脈狹窄大于50%，盆腔側(cè)支血管大量開放。利伐沙班是一種新型Xa因子抑制劑，與傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑比較，具有更明顯的優(yōu)勢。其直接抑制凝血瀑布共同通路的Xa因子，且利伐沙班給藥方便，無需監(jiān)測凝血功能，半衰期短，與食物相互作用小。而華法林應(yīng)用初期需橋接低分子肝素抗凝，治療期間需監(jiān)測凝血功能，維持INR 2～3，INR過高或過低都會并發(fā)不同風(fēng)險。其藥物療效易受藥物、食物影響。與華法林比較，利伐沙班能夠明顯降低致命性出血率，尤其是顱內(nèi)出血率[17-18]。利伐沙班比華法林更容易引起胃腸道出血[17]。利伐沙班的卒中或全身栓塞發(fā)生率較華法林顯著降低[19]。與對照組比較，治療組中DVT、PTS、CVI差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪2年，兩組總體支架通暢率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對于出血情況，已有臨床回顧研究表明利伐沙班具有較低的顱內(nèi)出血率等優(yōu)點[20]。治療組具有較低的顱內(nèi)等嚴(yán)重出血發(fā)生率(P<0.05)。對于合并LDVT，利伐沙班在治療后VCSS評分顯示出一定優(yōu)勢。與王洛兵等[21]利伐沙班相比華法林能降低深靜脈血栓復(fù)發(fā)率觀點一致。兩組均未發(fā)現(xiàn)CVI病例繼發(fā)支架內(nèi)血栓，與NIVL肢體具有更高的支架通暢率觀點一致[10-11]。

本研究表明，利伐沙班預(yù)防髂靜脈支架內(nèi)血栓2年支架內(nèi)通暢率較華法林和阿司匹林聯(lián)合用藥相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，相比其顱內(nèi)等嚴(yán)重出血風(fēng)險發(fā)生率更低，安全性更好。且對于IVCS合并急性DVT支架術(shù)后治療，利伐沙班治療效果更顯著。