劉龍娟，孔重紅

(銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院麻醉科，銅川 727000)

近年來，腦電功率譜的中值頻率和聽覺誘發(fā)電位在內(nèi)的各種信號已被用于指導(dǎo)甲乙酮、丙泊酚或阿芬太尼的靶控輸注。其中，動(dòng)態(tài)腦電圖監(jiān)測儀是用于丙泊酚或瑞芬太尼單次反饋控制的最好腦電圖監(jiān)測儀。由腦電圖計(jì)算的熵指數(shù)(M-Etronpy)已被用作麻醉期間催眠成分的量度[1-2]。腦電圖的熵指數(shù)分析計(jì)算包括兩個(gè)參數(shù)。第一個(gè)參數(shù)是狀態(tài)熵(state entropy，SE)，它是在頻率0.8～32 Hz內(nèi)正面腦電圖活動(dòng)的不規(guī)則性的量度，可以識別不同程度的鎮(zhèn)靜[3]。第二個(gè)參數(shù)是響應(yīng)熵(response entropy，RE)，測量頻率0.8～47 Hz腦電圖和面肌肌電活動(dòng)[4]。

瑞芬太尼因其具有不受年齡或肝臟和腎臟功能影響的即時(shí)作用和快速消除，并且在連續(xù)輸注后不會導(dǎo)致延遲恢復(fù)或呼吸抑制的特點(diǎn)，已被廣泛用于全麻手術(shù)患者的靶控輸注(target controlled infusion，TCI)[5]。盡管如此，不同劑量瑞芬太尼對丙泊酚靶控輸注誘導(dǎo)期效應(yīng)室濃度和麻醉深度的影響還有待探索。因此，在目前的研究中，不同劑量的瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚TCI被用于美國麻醉醫(yī)師學(xué)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級患者的全麻手術(shù)中，觀察該不同劑量組合對熵指數(shù)的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 共收集ASA分級Ⅰ或Ⅱ級的擇期腹部手術(shù)患者81例。其中胃腸手術(shù)38例，膽道手術(shù)28例，泌尿外科手術(shù)9例，婦科手術(shù)6例?；颊吣挲g42～71歲，體質(zhì)量46～78 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在標(biāo)準(zhǔn)值的20%內(nèi)波動(dòng)。手術(shù)時(shí)間90～160 min。受試者以1：1：1的比例隨機(jī)入選A、B或C組。每個(gè)受試者被分配一個(gè)隨機(jī)化數(shù)字，按照升序排列，并用相應(yīng)的藥物治療，直到每個(gè)組登記的受試者人數(shù)達(dá)到預(yù)定數(shù)量。所有患者均無呼吸道困難、聽力障礙、神經(jīng)精神障礙史以及丙泊酚或阿片類藥物過敏史。本研究獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)。所有患者簽署書面知情同意書。A、B、C組均為27例。A組接受0.9%氯化鈉注射液用于麻醉誘導(dǎo)和維持，B組和C組分別采用2，4 ng·mL-1瑞芬太尼進(jìn)行誘導(dǎo)并采用3 ng·mL-1瑞芬太尼維持。3組患者年齡、身高、體質(zhì)量、性別比例和手術(shù)時(shí)間比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

組別性別男女年齡/歲身高/cm體質(zhì)量/kgA組1314 52.1±14.4165.8±9.867.9±15.6B組121554.7±16.6163.9±8.969.7±14.4C組131453.2±15.9166.2±8.972.4±11.6

1.2麻醉方法 患者術(shù)前未接受鎮(zhèn)靜藥并禁食過夜。靜脈開放后，監(jiān)測心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)和有創(chuàng)血壓。一方面按照說明書將A-2000XP腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測儀(BISTM，美國Covidien公司)和熵傳感器(M-Entropy；芬蘭GE Healthcare Finland Oy公司)放置在患者的前額上進(jìn)行雙連續(xù)監(jiān)測；另一方面采用CP-600TCI注射泵(中國北京SLGO醫(yī)療科技有限公司)靶控輸注丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051842，規(guī)格為20 mL：200 mg)和瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030198，規(guī)格：2 mg)。在研究期間監(jiān)測BIS、響應(yīng)熵(RE)和狀態(tài)熵(SE)。

1.3麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持 靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg·kg-1，然后用靶向濃度為4 μg·mL-1丙泊酚和瑞芬太尼(目標(biāo)濃度與上述分組描述符合)進(jìn)行TCI。在每種濃度下測試患者的警覺/鎮(zhèn)靜評分(observer's assessment of alertness/sedation，OAA/S)[6]。所有的數(shù)據(jù)都被記錄并存儲在計(jì)算機(jī)上以供后續(xù)分析。OAA/S 評分標(biāo)準(zhǔn)，5分：用正常語氣說出患者的名字反應(yīng)很快；4分：患者昏睡但對正常語氣說話有響應(yīng)；3分：只在重復(fù)響亮的呼喊名字之后才作出回應(yīng)；2分：只在溫和的刺激或震動(dòng)有響應(yīng)；1分：只在后斜方肌擠壓出現(xiàn)疼痛有響應(yīng)；0分：在后斜方肌擠壓出現(xiàn)疼痛時(shí)沒有響應(yīng)；OAA/S評分≥3被認(rèn)為是對口頭命令的反應(yīng)，<3表示意識喪失的語言接觸喪失(loss of verbal contact，LVC)。通過斜方肌擠壓評估，評分為0表示對疼痛刺激反應(yīng)喪失(loss of response to painful stimuli，LRP)。BIS維持在<60也被認(rèn)為麻醉成功。在麻醉開始后，當(dāng)藥物水平達(dá)到設(shè)定的目標(biāo)血漿濃度時(shí)，靜脈注射羅庫溴銨0.9 mg·kg-1非去極化肌肉松弛劑并將氣管插管以進(jìn)行手術(shù)。機(jī)械通氣維持在3.99～5.32 kPa的二氧化碳(CO2)的潮氣末分壓。插管后丙泊酚目標(biāo)濃度降至2 μg·mL-1，而瑞芬太尼的目標(biāo)濃度未調(diào)整。間斷靜脈注射維庫溴銨(50～80 μg·kg-1·h-1)用于麻醉維持。所有患者在皮膚縫合時(shí)終止丙泊酚和瑞芬太尼。

1.4血流動(dòng)力學(xué) 分別在麻醉誘導(dǎo)前(t0)，即刻插管前(t1)，插管后1 min(t2)，切皮時(shí)(t3)，切皮后30 min(t4)，拔管前(t5)和拔管后1和5 min(t6和t7)記錄心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、血氧飽和度(SpO2)、雙頻譜指數(shù)(bispectrum index，BIS)值和丙泊酚效應(yīng)室濃度。

2 結(jié)果

2.13組血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 各組麻醉誘導(dǎo)期間BIS迅速下降，在t1～t5停留在60以下，在t6～t7迅速上升至>60，各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與t0時(shí)比較，各組中HR和MAP在t1時(shí)顯著降低(tA=5.27，6.14，tB=5.02，5.93，tC=5.11，5.74，均P<0.05)，在t2時(shí)升高。在t2時(shí)，A組MAP高于B組，A組HR、MAP顯著高于C組(t=4.36，4.56，P<0.05)。在t6和t7時(shí)，A組HR和MAP均顯著高于其他各組(t6=5.89，5.44，t7=3.84，2.96，P<0.05)。在t7時(shí)，各組SpO2均顯著低于t0(tA=4.67，tB=4.94，tC=4.60，P<0.05)，其中B組水平顯著低于A組(t=2.93，P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 3組各時(shí)點(diǎn)HR、MAP、SpO2和BIS比較

組別與時(shí)間HR/(次·min-1)MAP/mmHgSpO2BIS%A組 t081±1588±11 98±1 96±2 t170±10?173±7?1 99±0 47±8 t296±17?199±13?1 99±0 49±7 t380±1486±9 99±0 48±8 t483±1585±10 99±0 48±7 t595±16?190±9 99±0 88±9 t6103±19?1101±11?1 99±0 91±6 t789±15?292±10?2 96±2?1 92±3B組 t080±1790±9 98±1 95±3 t171±12?175±9?1 99±0 46±7 t287±15?289±11?3 99±0 47±7 t376±1280±6?2 99±0 47±8 t476±1580±7 99±0 48±8 t584±16?384±10 99±0 88±7 t688±15?1?389±11?3 99±0 90±4 t776±13?383±7?3 95±2?2?3 90±5C組 t079±1589±9 98±1 96±3 t169±11?176±10?1 99±0 48±6 t284±17?386±10?3 99±0 48±8 t375±1279±7?2 99±0 50±5 t478±1483±8 99±0 47±6 t583±15?385±9 99±0 89±8 t687±14?1?390±11?3 99±0 91±4 t777±14?384±8?3 96±2?1 91±4

與本組t0時(shí)比較，*1P<0.01，*2P<0.05；與A組比較，*3P<0.05

Compared with the same group at t0,*1P<0.01,*2P<0.05；Compared with group A，*3P<0.05

2.2三組丙泊酚效應(yīng)室濃度比較 與A組相比，B組和C組在t1～t5丙泊酚效應(yīng)室濃度均顯著降低(tB=3.05，3.17，3.44，3.61，3.22；tC=3.64，3.72，3.80，3.43，3.21，P<0.05)。在t6時(shí)，C組丙泊酚效應(yīng)室濃度顯著低于A組(t=2.62，P<0.05)。結(jié)果見表3。

2.3不同劑量瑞芬太尼對麻醉深度的影響 SE(r=0.84)和RE(r=0.85)與丙泊酚效應(yīng)室濃度之間的相關(guān)系數(shù)相似，見圖1。隨著OAA/S評分的降低，SE和RE均下降，見圖2。通過logistic回歸分析計(jì)算各組患者出現(xiàn)LVC和LRP的ED50和ED95SE和RE值(表4)。瑞芬太尼以濃度依賴性方式輸注，導(dǎo)致LVC和LRP的SE和RE值更高(圖3)。

3 討論

聯(lián)合使用阿片類藥物可能減少丙泊酚的相應(yīng)劑量，以及單次使用所致不良反應(yīng)。瑞芬太尼是一種阿片受體激動(dòng)劑，主要通過非特異性酯酶水解代謝。丙泊酚作為烷基酸類的短效靜脈麻醉藥，在肝中經(jīng)過主要與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。由于瑞芬太尼和丙泊酚具有不同的代謝途徑和過程，因此它們在組合使用時(shí)不會相互干擾代謝和消除。本研究發(fā)現(xiàn)，在丙泊酚靶控輸注給藥期間，當(dāng)與瑞芬太尼聯(lián)合用于麻醉時(shí)，不同劑量瑞芬太尼顯著降低丙泊酚效應(yīng)室濃度，這種劑量降低可能是由于瑞芬太尼對μ1受體的高親和力以及兩種藥物的協(xié)同作用。CHOI等[7]研究發(fā)現(xiàn)輸注瑞芬太尼可明顯減少全身麻醉過程中丙泊酚效應(yīng)室濃度，并隨著用量增加，丙泊酚效應(yīng)室濃度降低更加明顯。此外，在瑞芬太尼對丙泊酚麻醉深度的影響考察中，使用OAA/S評分用于反映測量催眠麻醉組分，因?yàn)橄嚓P(guān)前瞻性研究證實(shí)其與臨床反映麻醉催眠組分具有良好的相關(guān)性。

已證實(shí)，瑞芬太尼TCI適用于大部分人群[8]。在與麻醉用丙泊酚復(fù)合時(shí)，瑞芬太尼在氣管插管和皮膚切割時(shí)能夠有效抑制心血管反應(yīng)[9]。瑞芬太尼的血漿濃度為(4±2) ng·mL-1，可以達(dá)到有利的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，以及較低的呼吸抑制率[10]。有效濃度為2 ng·mL-1的瑞芬太尼復(fù)合4 μg·mL-1丙泊酚用于術(shù)中麻醉維持是最佳的麻醉方法，可保持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性并極大地促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)[11]。因此，本研究設(shè)計(jì)瑞芬太尼的3種不同劑量組合。結(jié)果顯示，A組的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)幅度最明顯，控制最多，結(jié)果證實(shí)了瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注可以良好保持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

本研究中，丙泊酚效應(yīng)室濃度逐步增加導(dǎo)致SE和RE降低。然而，由于個(gè)體差異性，每例患者在相同的時(shí)間點(diǎn)沒有相同的丙泊酚效應(yīng)室濃度。因此，為了顯示相似性，必須研究SE和RE與丙泊酚效應(yīng)室濃度和OAA/S的關(guān)系。非線性回歸分析結(jié)果顯示，SE(r=0.84)和RE(r=0.85)與丙泊酚效應(yīng)室濃度之間的相關(guān)系數(shù)相似，這與PARK等[12]調(diào)查SE和RE在測量丙泊酚給藥期間腦中麻醉藥效應(yīng)濃度的性能準(zhǔn)確性結(jié)果是一致。因此，SE和RE對丙泊酚效應(yīng)室濃度的預(yù)測概率以及個(gè)體Spearman秩相關(guān)性的性能是一致的。在所有組中，SE和RE均隨著OAA/S評分降低而下降，其中從OAA/S評分5～3未觀察到二者顯著的降低，而從OAA/S評分3～0二者存在更陡的(臨床上有用)下降。

表3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)丙泊酚效應(yīng)室濃度比較

Tab.3Comparisonsofeffectchamberconcentrationofpropofolamongthethreegroupsofpatientsatdifferenttimepointsμg·mL-1，n=27

組別t1t2t3t4t5t6t7A組2.4±0.52.6±0.52.9±0.63.2±0.72.6±0.61.5±0.41.3±0.3B組1.7±0.4?11.8±0.4?11.8±0.5?12.0±0.4?11.7±0.5?11.2±0.31.1±0.3C組1.2±0.5?11.2±0.3?11.4±0.4?11.7±0.5?11.3±0.4?11.0±0.2?11.0±0.2

與A組比較，*1P<0.05

Compared with group A，*1P<0.05

A.狀態(tài)熵(SE)；B.響應(yīng)熵(RE)

圖1 3組在不同丙泊酚效應(yīng)室濃度原始數(shù)據(jù)的非線性回歸分析

A.state entropy(SE);B.response entropy(RE)

Fig.1Non-linearregressionanalysisonrawdataofdifferenteffectchamberconcentrationofpropofolformthreegroupsofpatients

圖2 3組患者響應(yīng)熵(RE)和狀態(tài)熵(SE)的每個(gè)OAA/S得分的原始數(shù)據(jù)

Fig.2RawdataofeachOAA/Sscoreforresponseentropy(RE)andstateentropy(SE)inthreegroupsofpatients

表4 3組50%和95%受試者中熵指數(shù)

Tab.4Predictedentropyin50%and95%ofsubjectsfromthreegroups

組別意識喪失(LVC)SEED5095%CIED95REED5095%CIED95A組64(62,66)5370(68,72) 57B組68(67,69)?16074(73,75) 69?1C組70(68,72)?15481(80,83)?1 68?1組別對疼痛刺激反應(yīng)喪失(LRP)SEED5095%CIED95REED5095%CIED95A組37(34,40)2239(36,42) 22B組50(49,51)?139?153(52,54)?1 41?1C組53(51,55)?132?159(57,61)?1 34?1

與A組比較，*1P<0.05

Compared with group A，*1P<0.05

圖3 LVC、LRP與RE和SE的概率

Fig.3ProbabilityofLVC,LRPversusREandSE

在所有患者中，SE和RE均在LVC顯著降低。通過Logistic回歸分析計(jì)算出各組患者出現(xiàn)LVC和LRP的ED50和ED95SE和RE值，可以發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼以濃度依賴性方式輸注，導(dǎo)致LVC和LRP的SE和RE值更高。雖然本次研究中ED50組之間的某些差異沒有達(dá)到顯著水平，但可以觀察到明顯的趨勢。目前，已有研究報(bào)道，催眠麻醉措施改變引起的LVC和LRP臨界值變化可能會影響麻醉深度表現(xiàn)的準(zhǔn)確性，但作者沒有通過特定的統(tǒng)計(jì)方法(如預(yù)測概率和靈敏度/特異性計(jì)算)來證明這一觀點(diǎn)[13]。預(yù)測概率(PK)為研究不同腦電圖(electroencephalographic,EEG)衍生指數(shù)在測量麻醉的催眠成分和對不同刺激反應(yīng)性喪失的整體相對表現(xiàn)方面提供了一個(gè)很好的選擇[14]。研究發(fā)現(xiàn)，在丙泊酚給藥期間，當(dāng)加入臨床劑量的阿片類藥物或安慰藥時(shí)，各種EEG導(dǎo)出變量的PK能力沒有降低[15-16]。但是，沒有可用于熵指數(shù)相關(guān)的數(shù)據(jù)。本研究中，性能結(jié)果表明，SE和RE對于評估OAA/S、LVC和LRP的水平是可靠的，并且它們沒有隨著瑞芬太尼的加入而降低。

總之，采用瑞芬太尼進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和維持可降低丙泊酚靶控輸注誘導(dǎo)期間的效應(yīng)室濃度和丙泊酚用量。雖然復(fù)合瑞芬太尼降低SE和RE對有害刺激反應(yīng)損失的預(yù)測能力，但它們預(yù)測OAA/S、LVC和LRP仍然準(zhǔn)確。