倪旭青，汪煒健

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，溫州 325600)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是患者手術(shù)后發(fā)生的一種與認(rèn)知功能改變有關(guān)的并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為患者記憶力衰退、注意力下降、社會(huì)適應(yīng)力減退等。研究顯示，老年患者非心臟手術(shù)后2～10 d認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為20%甚至接近40%[1]。POCD的發(fā)生對(duì)于患者的恢復(fù)造成嚴(yán)重不良影響，增加患者死亡率，影響患者康復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用[2]。氟比洛芬酯是一種非甾體類(lèi)抗炎藥，可非選擇性抑制環(huán)氧化酶活性，抑制前列腺素及炎癥因子的分泌。2016年6月—2017年6月筆者研究氟比洛芬酯對(duì)老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后POCD的影響，為臨床麻醉提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇本院行擇期腹腔鏡膽囊切除手術(shù)患者80例，年齡≥60歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)低于Ⅱ級(jí)，體質(zhì)量45～70 kg。經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為氟比洛芬酯組和對(duì)照組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者術(shù)前可配合完成簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)測(cè)試，并評(píng)分≥27分，無(wú)其他相關(guān)嚴(yán)重疾病及過(guò)敏史，術(shù)前均未使用相關(guān)非甾體類(lèi)抗炎藥。手術(shù)過(guò)程中無(wú)輸血，手術(shù)時(shí)間≤2 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有肝腎功能不全者，無(wú)法和醫(yī)師進(jìn)行有效溝通，拒絕做調(diào)查者，術(shù)中有嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，術(shù)中腹腔鏡無(wú)法完成而中轉(zhuǎn)開(kāi)腹者。術(shù)后均無(wú)明顯不良反應(yīng)。氟比洛芬酯組男20例，女20例，年齡(66±6)歲，受教育時(shí)間(5±3)年，體質(zhì)量(59±9)kg；對(duì)照組男22例，女18例，年齡(67±6)歲，受教育時(shí)間(5±4)年，體質(zhì)量(58±10)kg，兩組患者一般資料比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2麻醉方法 入手術(shù)室后開(kāi)放外周靜脈，輸注乳酸林格液，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心率、脈搏血氧飽和度和心電圖。氟比洛芬酯組靜脈注射氟比洛芬酯注射液(北京泰德制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格：5 mL：50 mg)50 mg，對(duì)照組靜脈注射脂肪乳劑5 mL。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射依托咪酯0.2～0.3 mg·kg-1，舒芬太尼0.4～0.6 μg·kg-1，順苯磺酸阿曲庫(kù)銨0.15～0.2 mg·kg-1。全麻誘導(dǎo)后連接麻醉呼吸機(jī)，調(diào)整呼吸通氣參數(shù)，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)4.655～5.985 kPa。術(shù)中微泵持續(xù)輸注丙泊酚2～4 mg·kg-1·min-1、瑞芬太尼0.15～0.25 μg·kg-1·min-1維持麻醉，維持術(shù)中血壓、心率在基礎(chǔ)值±20%，腦電雙頻指數(shù)(BIS)45～55。麻醉結(jié)束后12 h，氟比洛芬酯組再次給予氟比洛芬酯50 mg，對(duì)照組給予等量脂肪乳劑。

1.3觀察指標(biāo) 分別于術(shù)前24 h、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h對(duì)兩組患者行MMSE評(píng)分，測(cè)試由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的不參與麻醉的專(zhuān)職人員進(jìn)行評(píng)分。分別于術(shù)畢即刻及術(shù)后6，12，24，48和72 h對(duì)兩組患者行VAS評(píng)分，測(cè)試由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的不參與麻醉的專(zhuān)職人員進(jìn)行評(píng)分。

分別于給藥前(t0)、術(shù)畢即刻(t1)、術(shù)后12 h(t2)和術(shù)后24 h(t3)抽取靜脈血樣3 mL，室溫靜置2 h，3000 r·min-1(有效離心半徑10 cm)離心10 min，收集血清置于-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平。

2 結(jié)果

2.1不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較 與對(duì)照組比較，氟比洛芬酯組患者術(shù)畢即刻，術(shù)后6，12，24和48 h，VAS評(píng)分均較低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2MMSE評(píng)分和POCD比較 與術(shù)前24 h比較，兩組患者術(shù)后24 h MMSE評(píng)分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，氟比洛芬酯組術(shù)后24 h MMSE評(píng)分較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；氟比洛芬酯組術(shù)后72 h內(nèi)POCD的發(fā)生率為15.0%，對(duì)照組為28.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.38，P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3不同時(shí)點(diǎn)血清炎癥因子比較 與對(duì)照組比較，氟比洛芬酯組t1- t3時(shí)點(diǎn)IL-6濃度較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，氟比洛芬酯組t1、t2時(shí)點(diǎn)TNF-α濃度較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

POCD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，年齡、手術(shù)類(lèi)型、麻醉方法和麻醉藥物、圍手術(shù)期低血壓、術(shù)后疼痛等都是危險(xiǎn)因素[3]。盡管腹腔鏡膽囊手術(shù)作為一種微創(chuàng)手術(shù)，能夠避免開(kāi)腹手術(shù)創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢的不足，但腹腔鏡手術(shù)也會(huì)牽拉內(nèi)臟組織，可引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，具體表現(xiàn)為術(shù)后疼痛、認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥。

表1 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較

組別術(shù)畢即刻6 h12 h24 h48 h72 h對(duì)照組3.6±1.03.8±0.84.6±0.93.6±0.72.6±0.61.3±0.5氟比洛芬酯組1.6±0.42.0±0.62.2±0.71.9±0.61.6±0.51.2±0.5t3.862.435.082.712.120.32P<0.010.02<0.010.010.040.78

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較

組別術(shù)前24 h術(shù)后24 h術(shù)后72 h對(duì)照組28.4±1.423.2±1.6?127.2±2.0氟比洛芬酯組28.6±1.426.0±1.8?1?227.8±1.8

與本組術(shù)前24 h比較，t值分別為2.87，2.28，*1P<0.05；與對(duì)照組比較，t值為2.69，*2P<0.05

Compared with the same group 24 h before operation,t=2.87,2.28，*1P<0.05;Compared with control group,t=2.69，*2P<0.05

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血清IL-6和TNF-α濃度比較

組別與時(shí)間IL-6TNF-α對(duì)照組 t014.3±5.710.9±3.1 t165.0±9.218.9±4.5 t278.5±11.220.3±4.9 t363.8±7.313.1±4.1氟比洛芬酯組 t014.5±5.511.0±3.2 t129.3±6.2?113.0±3.1?1 t232.8±8.0?114.5±4.4?1 t330.7±7.1?111.7±3.6

與對(duì)照組比較，t=21.08，34.82，18.45，7.54，5.91，*1P<0.05

Compared with control group，t=21.08，34.82，18.45，7.54，5.91，*1P<0.05

術(shù)中及術(shù)后疼痛管理對(duì)術(shù)后恢復(fù)和預(yù)后都有重要的影響，這在目前提倡的快速康復(fù)外科尤為重要。術(shù)后疼痛可引起患者嚴(yán)重不適，甚至影響患者術(shù)后恢復(fù)，影響傷口愈合[4]。氟比洛芬酯是一種非選擇性的NSAIDs，主要通過(guò)水解后形成的氟比洛芬抑制前列腺素合成及阻斷受傷部位的痛覺(jué)向脊髓的傳導(dǎo)，其也具有激活阿片神經(jīng)肽系統(tǒng)的作用，通過(guò)中樞及外周作用機(jī)制，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)及組織水腫，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用[5]。本研究全麻誘導(dǎo)前及術(shù)后12 h各給予一次氟比洛芬酯50 mg，氟比洛芬酯組術(shù)后48 h內(nèi)靜息VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，且與術(shù)后MMSE評(píng)分及POCD的發(fā)生率有的相關(guān)性。

IL-6作為重要的炎癥遞質(zhì)具有多樣效應(yīng)，高濃度可以使神經(jīng)細(xì)胞突觸形成或神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)受影響，正常濃度對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)有重要作用。PENG等[6]對(duì)13個(gè)研究POCD與外周血炎癥標(biāo)記濃度的實(shí)驗(yàn)做薈萃分析，分析發(fā)現(xiàn)POCD與IL-6濃度呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，手術(shù)可引起外周和中樞TNF-α mRNA和蛋白表達(dá)水平增高，使動(dòng)物的認(rèn)知功能受到損傷，外周使用TNF-α受體拮抗劑可以改善術(shù)后小鼠的認(rèn)知功能[7]。另有研究證明，外周炎癥因子可通過(guò)直接或間接途徑引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生過(guò)度的中樞炎癥反應(yīng)時(shí)，能造成學(xué)習(xí)記憶功能受損，引起認(rèn)知功能障礙[8]。本研究結(jié)果顯示，氟比洛芬酯組血清IL-6和TNF-α的濃度均與對(duì)照組降低，并與MMSE評(píng)分及POCD的發(fā)生率有相關(guān)性，提示氟比洛芬酯通過(guò)抗炎作用降低外周炎癥因子水平，進(jìn)而減少老年患者POCD的發(fā)生率。KONG等[9]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，非甾體類(lèi)抗炎藥能顯著降低大鼠外周和海馬炎癥因子水平，提高術(shù)后大鼠行為學(xué)測(cè)試結(jié)果，改善術(shù)后動(dòng)物認(rèn)知功能。李瓊燦等[10]臨床研究表明氟比洛芬酯能有效透過(guò)血-腦屏障并減少機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕老年骨科患者POCD的發(fā)生率。

綜上所述，氟比洛芬酯可降低老年患者腹腔鏡膽囊切除手術(shù)后POCD的發(fā)生，其機(jī)制可能與降低術(shù)后疼痛及抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，這在目前提倡的快速康復(fù)外科中具有積極意義。