袁 峰，饒茂華，唐嘉勵(lì)，周 丹

(1.自貢市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 自貢 643000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，重慶 400010)

甲狀腺癌是臨床常見的惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。約90%的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)，包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌。大部分甲狀腺癌患者的臨床預(yù)后較好，生存率超過90%[2]；但仍有4%～8%的乳頭狀甲狀腺癌和15%～19%的濾泡狀甲狀腺癌發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是肺和骨[3]。據(jù)報(bào)道，2%～13%的DTC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，生存率為14%～21%[4]。目前，手術(shù)切除仍是DTC骨轉(zhuǎn)移的首選治療方法，手術(shù)切除方式尚有一定爭(zhēng)議[5]，一期手術(shù)治療原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，再輔以放射性核素及激素替代抑制治療。放射性核素碘-131(iodine-131，131I)治療因禁忌證少、不良反應(yīng)發(fā)生率低、療效確切而被廣泛應(yīng)用[6]。本研究旨在探討131I 治療DTC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床效果及影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2010年1月至2017年12月于自貢市第一人民醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院行甲狀腺切除術(shù)的DTC骨轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，均符合DTC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查和全身骨顯像明確骨轉(zhuǎn)移，并排除患有陳舊性骨折、骨退行性變者。本研究共納入DTC骨轉(zhuǎn)移患者86例，男37例，女49例；年齡16～79(53.7±8.9)歲，<45歲者31例，≥45歲者55例；病理類型：乳頭狀癌31例，濾泡狀癌42例，混合性癌13例；手術(shù)方式：甲狀腺全切術(shù)56例，甲狀腺次全切術(shù)19例，部分甲狀腺切除術(shù)11例；僅伴有骨轉(zhuǎn)移者32例，合并其他部位轉(zhuǎn)移者54例(頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，肺轉(zhuǎn)移25例，縱隔轉(zhuǎn)移6例，肌肉轉(zhuǎn)移4例，腎轉(zhuǎn)移2例)。

1.2131I治療方法所有患者術(shù)后給予131I治療，患者每次治療前停用任何含碘藥物，低碘飲食4周；常規(guī)行血常規(guī)、血清游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素及全身骨掃描檢查。首次給予131I口服溶液(北京原子高科股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960247)3.70～4.81 GBq，空腹口服；以后根據(jù)患者病情及治療反應(yīng)情況給予第2次131I口服液5.55～7.40 GBq，空腹口服，根據(jù)患者治療效果治療 2～4次，連續(xù)治療間隔時(shí)間為4～6個(gè)月，131I累積劑量14.80～34.41 GBq。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 骨痛緩解標(biāo)準(zhǔn)完全緩解：131I治療后患者無(wú)骨痛；部分緩解：治療后患者骨痛明顯減輕，睡眠基本不受影響，能正常生活；輕度緩解：治療后患者骨痛有輕微減輕，但緩解不明顯，睡眠受干擾；無(wú)效：治療后患者骨痛無(wú)減輕或加劇[7]。完全緩解、部分緩解和輕度緩解視為有效。

1.3.2131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶療效標(biāo)準(zhǔn)有效(治療敏感)：血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)下降幅度≥25%，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶消失、縮小或減少；無(wú)效(治療抵抗)：血清Tg水平下降幅度<25%或升高，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶無(wú)明顯變化或增大、增多、有新轉(zhuǎn)移灶[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DTC骨轉(zhuǎn)移患者131I治療后骨痛緩解情況與臨床病理特征的關(guān)系86例DTC骨轉(zhuǎn)移患者中，66例患者有骨痛癥狀，131I治療后55例骨痛緩解，11例未緩解，治療有效率為83.3%(55/66)。131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移患者骨痛的有效率與患者年齡、性別、腫瘤病理類型及是否合并其他部位轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見表1。

表1 66例伴有骨痛的DTC骨轉(zhuǎn)移患者131I治療后骨痛緩解情況

Tab.1 Bone pain relief in 66 DTC patients with bone metastasis and bone pain after131I treatment

n/(%)/(%)χ2P ≥455142(82.4)9(17.6)0.132>0.05 <451513(86.7)2(13.3) 2723(85.2)4(14.8)0.028>0.05 3932(82.1)7(17.9) 2622(84.6)4(15.4) 3025(83.3)5(16.7)1.903>0.05 108(80.0)2(20.0) 2419(79.2)5(20.8)0.471>0.05 4236(85.7)6(14.3)

2.2 DTC骨轉(zhuǎn)移患者131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶效果與臨床病例特征的關(guān)系結(jié)果見表2。86例患者131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶有效48例，無(wú)效38例，清除DTC轉(zhuǎn)移灶有效率為55.8%(48/86)。131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶效果與患者的年齡、腫瘤病理類型、腫瘤轉(zhuǎn)移情況及癌組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)水平有相關(guān)性(P<0.05)，而與患者性別無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

表2 86例DTC骨轉(zhuǎn)移患者131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶效果及其與臨床病例特征的關(guān)系

Tab.2 Relationship between the effect of131I in removing metastases and clinicopathological features in 86 DTC patients with bone metastasis

n/(%)/(%)χ2P ≥455523(41.8)32(58.2)12.119<0.05 <453125(79.6)6(19.4) 3719(51.4)18(48.6)0.046>0.05 4929(59.2)20(40.8) 3127(87.1)4(12.9) 4216(38.1)26(61.9)22.821<0.05 135(38.5)8(61.5) 3228(87.5)4(12.5)13.760<0.05 5420(37.0)34(63.0)VEGF 5626(46.4)30(53.6)9.046<0.05 3024(80.0)6(20.0)

3 討論

DTC約占甲狀腺癌的90%，是常見的甲狀腺癌類型。與其他惡性腫瘤相比，DTC的預(yù)后相對(duì)較好；然而，DTC患者發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，其預(yù)后往往受到明顯影響，且生存率顯著下降[4]。骨轉(zhuǎn)移是DTC轉(zhuǎn)移中比較常見的一種，以手術(shù)治療為主，為避免因手術(shù)殘留而導(dǎo)致的術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后需要進(jìn)行放射性核素治療、激素替代抑制治療、化學(xué)治療、放射治療等。由于DTC細(xì)胞對(duì)131I比較敏感，而其他組織對(duì)131I不敏感，臨床上常使用131I治療DTC轉(zhuǎn)移，以抑制甚至清除病灶，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者生存率[9]。

131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移的臨床效果常以骨痛緩解程度、血清Tg水平下降程度、影像學(xué)檢查骨轉(zhuǎn)移病灶變化等進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]。本研究結(jié)果顯示，66例有骨痛癥狀患者在131I治療后55例骨痛緩解，11例未緩解，治療有效率為83.3%(55/66)；131I治療DTC骨轉(zhuǎn)移骨痛有效率與患者的年齡、性別、病理類型及是否合并其他部位轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性。有研究顯示，DTC骨轉(zhuǎn)移患者131I治療后骨痛緩解情況較常規(guī)化學(xué)治療效果更好[10]。因此，結(jié)合本研究結(jié)果可知，131I治療對(duì)DTC骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛緩解效果較好，且不受患者的年齡、性別、腫瘤病理類型及是否合并其他部位轉(zhuǎn)移等因素影響。另外，本研究結(jié)果顯示，86例患者131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶有效48例，無(wú)效38例，清除DTC轉(zhuǎn)移灶有效率為55.8%(48/86)；131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶效果與患者的年齡、腫瘤病理類型、腫瘤轉(zhuǎn)移情況及癌組織中VEGF表達(dá)水平有相關(guān)性，而與患者性別無(wú)相關(guān)性。有研究顯示，手術(shù)后殘留甲狀腺組織的大小、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、患者年齡、DTC病理類型、131I劑量及治療次數(shù)等與131I治療效果有相關(guān)性[11]，這與本研究結(jié)果相似，提示患者年齡、DTC病理類型及合并其他部位轉(zhuǎn)移會(huì)直接影響131I的治療效果。VEGF是一種特異性的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其在血管生成過程中發(fā)揮重要作用，而腫瘤轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)、腫瘤對(duì)周圍組織的侵襲均與血管生成有關(guān)[12]。有研究顯示，DTC組織中VEGF陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于良性甲狀腺結(jié)節(jié)及正常甲狀腺組織，且其陽(yáng)性表達(dá)率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期相關(guān)[13]。同時(shí)，VEGF表達(dá)與食管癌的放射治療和化學(xué)治療效果密切相關(guān)，其高表達(dá)常提示腫瘤對(duì)放射治療和化學(xué)治療不敏感，患者預(yù)后不良[14]。因此，VEGF對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移及評(píng)估治療效果有重要意義。本研究結(jié)果顯示，VEGF陰性表達(dá)患者131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶有效率顯著高于陽(yáng)性患者，提示VEGF陽(yáng)性表達(dá)對(duì)131I治療抵抗，降低其治療效果。

綜上所述，131I能夠有效緩解DTC骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛癥狀，并對(duì)患者手術(shù)后DTC轉(zhuǎn)移灶清除有一定效果，但131I清除DTC轉(zhuǎn)移灶效果與患者的年齡、腫瘤病理類型、腫瘤轉(zhuǎn)移情況及癌組織中VEGF表達(dá)水平密切相關(guān)。