劉曼曼，管一春，劉文霞，杜明澤，劉朝朝，李俊敏，王興玲

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052)

卵巢儲(chǔ)備功能減退患者卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，導(dǎo)致生育能力下降。卵巢儲(chǔ)備功能減退的原因主要包括遺傳因素、免疫因素、環(huán)境心理因素、手術(shù)、感染、放射治療、化學(xué)治療等[1]。目前，臨床常用的助孕方法為體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)，IVF-ET為眾多不孕患者帶來(lái)了福音，在IVF-ET治療過(guò)程中常采用促排卵方案增加卵巢儲(chǔ)備功能減退患者排卵數(shù)量，促進(jìn)卵子成熟，增加受孕概率[2]。臨床常用的促排卵方案包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin releasing hormore agonist,GnRHa)長(zhǎng)方案和促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotrophin releasing hormore antgonist,GnRHant)方案，但卵巢儲(chǔ)備功能減退患者在促排卵過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、月經(jīng)不調(diào)、肝腎損傷及卵巢過(guò)度刺激綜合征等，嚴(yán)重影響患者的心身健康和生育能力[3]。因此，如何改善卵巢儲(chǔ)備功能減退患者IVF-ET結(jié)局一直是生殖領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。本研究旨在探討不同促排卵方案對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能減退患者IVF-ET結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月至2017年12月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科進(jìn)行IVF-ET助孕的卵巢儲(chǔ)備功能減退患者150例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合卵巢儲(chǔ)備功能減退診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)采用GnRHa長(zhǎng)方案或GnRHant方案促排卵；(3)均為第1周期行IVF-ET助孕。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有盆腔結(jié)核、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮畸形及宮腔粘連等生殖系統(tǒng)炎癥、生殖器官畸形及腫瘤者；(2)患有重要臟器疾病、夫妻雙方染色體異常、甲狀腺功能障礙及傳染性疾病者。150例患者根據(jù)促排卵方案分為GnRHa組和GnRHant組。GnRHa組79例，年齡26～45(33.56±3.49)歲，<35歲者36例，≥35歲者43例；不孕時(shí)間1～10(3.63±2.75)a，體質(zhì)量指數(shù)19.45～25.64(22.69±3.32)kg·m-2，血清基礎(chǔ)卵泡刺激素(basal folliclestimulating hormone，bFSH)9.85～15.26(12.93±3.02)U·L-1，竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count,AFC)1～5(3.23±1.12)個(gè)。GnRHant組71例，年齡25～48(33.23±4.03)歲，<35歲者34例，≥35歲者37例；不孕時(shí)間2～12 a(4.03±3.21)a，體質(zhì)量指數(shù)19.57～24.98(22.76±3.29)kg·m-2，血清bFSH 9.72～15.50(12.56±3.75)U·L-1，AFC 1～5(3.05±1.05)個(gè)。2組患者的年齡、不孕時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)、bFSH水平及AFC計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 促排卵方案

1.2.1 GnRHa組采用GnRHa長(zhǎng)方案促排卵。于前1個(gè)月經(jīng)周期的第3天開始皮下注射醋酸曲普瑞林(法國(guó)博福益普生制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130797)0.1 mg·d-1，直至人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)注射日，期間監(jiān)測(cè)卵泡大小及血清E2、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平，降調(diào)節(jié)達(dá)標(biāo)(FSH≤5 U·L-1，LH≤5 U·L-1，E2≤50 ng·L-1，子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm)后皮下注射重組人促卵泡激素(瑞士默克雪蘭諾有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20110004)100～300 U·d-1，啟動(dòng)劑量根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、卵巢儲(chǔ)備功能及卵巢反應(yīng)性來(lái)確定；刺激4～5 d后根據(jù)患者情況及時(shí)調(diào)整劑量，直至HCG注射日。

1.2.2 GnRHant組采用GnRHant方案促排卵。于前1個(gè)月經(jīng)周期的第3天開始皮下注射重組人促卵泡激素，啟動(dòng)劑量與GnRHa長(zhǎng)方案相同。刺激 4～5 d后根據(jù)患者情況及時(shí)調(diào)整劑量，當(dāng)卵泡直徑≥14 mm、E2≥400 ng·L-1或LH≥10 U·L-1時(shí)，開始皮下注射醋酸西曲瑞克(瑞士默克雪蘭諾有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140476)0.25 mg，每日1次，直至HCG注射日。

1.3 IVF-ET根據(jù)取卵當(dāng)日男方精液質(zhì)量進(jìn)行體外受精，同時(shí)，自取卵日開始進(jìn)行黃體支持(孕酮 60 mg·d-1，地屈孕酮20 mg·d-1)，取卵后第3天移植卵裂期胚胎1～2枚，移植后14 d檢測(cè)血清 β-HCG 水平確定是否妊娠，β-HCG≥5 U·L-1為生化妊娠，移植后30 d超聲檢查，可見孕囊為臨床妊娠。

1.4 觀察指標(biāo)(1)使用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)患者月經(jīng)周期第2天雙側(cè)卵巢AFC、HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度；(2)于患者月經(jīng)周期第2天抽取2組患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清bFSH水平；(3)記錄2組患者胚胎著床率、臨床妊娠率和早期流產(chǎn)率。

2 結(jié)果

2.1 2組不同年齡患者臨床結(jié)果比較結(jié)果見表1和表2。2組年齡<35歲患者的AFC、血清bFSH水平、胚胎著床率及早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；GnRHa組年齡<35歲患者的子宮內(nèi)膜厚度及臨床妊娠率大于GnRHant組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組年齡≥35歲患者的AFC、血清bFSH水平、子宮內(nèi)膜厚度及早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；GnRHa組年齡≥35歲患者的胚胎著床率及臨床妊娠率高于GnRHant組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組年齡<35歲患者臨床結(jié)果比較

Tab.1 Comparison of clinical outcomes of patients aged less than 35 years between the two groups

nAFC/bFSH/(U·L-1)/mm/(%)/(%)/(%)GnRHant3412.03±2.856.09±1.639.32±1.6610(29.41)11(32.35)1(2.94)GnRHa3612.23±2.885.90±1.5910.77±1.5610(27.78)21(58.33)2(5.56)t/χ20.2920.4943.7680.0234.7560.002P0.7710.6230.0000.8800.0290.968

表2 2組年齡≥35歲患者臨床結(jié)果比較

Tab.2 Comparison of clinical outcomes of patients aged ≥ 35 years between the two groups

nAFC/bFSH/(U·L-1)/mm/(%)/(%)/(%)GnRHant379.83±1.666.87±2.409.63±2.1210(27.03)10(27.03)1(2.70)GnRHa4310.02±1.686.45±2.369.87±2.0221(48.84)21(48.84)2(4.65)t/χ20.5070.7880.5183.9863.9860.002P0.6140.4330.6060.0460.0460.967

2.2 2組不同卵巢反應(yīng)性患者臨床結(jié)果比較結(jié)果見表3。2組卵巢低反應(yīng)性和高反應(yīng)性患者的子宮內(nèi)膜厚度、胚胎著床率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組卵巢正常反應(yīng)性患者的胚胎著床率及早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；GnRHa組卵巢正常反應(yīng)性患者的子宮內(nèi)膜厚度和臨床妊娠率高于GnRHant組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組不同卵巢反應(yīng)習(xí)性患者臨床結(jié)果比較

Tab.3 Comparison of clinical outcomes of patients with different ovarian reactivity between the two groups

n/mm/(%)/(%)/(%)GnRHant 189.67±1.895(27.78)4(22.22)1(5.56) 278.78±1.787(25.93)8(29.63)0(0.00) 269.27±1.378(30.77)9(34.62)1(3.84)GnRHa 2010.23±2.017(35.00)8(40.00)1(5.00) 339.82±1.97a14(42.42)20(60.61)a2(6.06) 269.75±2.0310(38.46)14(53.85)1(3.84)

注：與GnRHa組比較aP<0.05。

3 討論

卵巢儲(chǔ)備功能減退是臨床較為常見的疾病，目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，卵巢儲(chǔ)備功能減退患者往往生育能力下降，容易發(fā)生不孕、早產(chǎn)及流產(chǎn)[4]。近年來(lái)，隨著產(chǎn)婦年齡的增長(zhǎng)，卵巢儲(chǔ)備功能減退發(fā)病率也隨之逐漸升高。在卵巢儲(chǔ)備功能減退的治療過(guò)程中往往伴隨諸多并發(fā)癥，比如卵巢過(guò)度刺激綜合征、異位妊娠、胎兒畸形等。在IVF-ET助孕過(guò)程中，臨床最為常用的促排卵方案為GnRHa長(zhǎng)方案和GnRHant方案[5]。GnRHa長(zhǎng)方案是臨床應(yīng)用最為廣泛的促排卵方案。卵巢儲(chǔ)備功能減退患者在GnRHa的持續(xù)作用下，垂體的促性腺激素釋放激素(gonadotrophin releasing hormone,GnRH)受體被大量征用，整體潛能被抑制，對(duì)GnRH的作用力大大減弱，從而使FSH和LH的分泌水平下降，達(dá)到垂體的降調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而提高卵泡發(fā)育，改善妊娠結(jié)局[6]。同時(shí)，GnRHa長(zhǎng)方案也可能使患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，促性腺激素(gonadotrophin,Gn)使用劑量過(guò)大或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致黃體功能不全，增加卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生的概率[7]。近年來(lái)，GnRHant方案因其更加符合生理過(guò)程的優(yōu)勢(shì)，在進(jìn)行IVF-ET助孕的卵巢儲(chǔ)備功能減退患者促排卵治療中越來(lái)越被重視[8]。GnRHant可以直接與受體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，不受垂體激發(fā)作用的影響，能夠在短時(shí)間內(nèi)抑制內(nèi)源性Gn的釋放，從而減少Gn的劑量和使用時(shí)間，同時(shí)大大降低了卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生的概率。相關(guān)研究表明，GnRHant方案的胚胎著床率低于GnRHa長(zhǎng)方案，并認(rèn)為GnRHa可能影響子宮內(nèi)膜容受性而使胚胎著床率降低[9]。但也有研究顯示，應(yīng)用GnRHant方案患者的子宮內(nèi)膜的容受性與自然周期內(nèi)膜容受性更加接近[10]。還有研究認(rèn)為，對(duì)高齡患者采取IVF-ET助孕中使用Gn可以顯著提高受精卵同精子結(jié)合的概率[11]；而對(duì)于年輕患者，Gn使用時(shí)間及使用量、獲卵數(shù)、種植率、妊娠率均無(wú)顯著影響[12]；對(duì)于卵巢反應(yīng)正常的婦女使用Gn并不能提高妊娠率[13]。這些研究結(jié)果提示，不同年齡卵巢儲(chǔ)備功能減退患者治療方案的選擇對(duì)IVF-ET助孕結(jié)局將會(huì)產(chǎn)生不同的影響。

本研究結(jié)果顯示，在<35歲患者中，2組患者的AFC、血清bFSH水平、胚胎著床率及早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GnRHa長(zhǎng)方案組患者的HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度和臨床妊娠率均高于GnRHant方案；在≥35歲患者中，2組患者的AFC、bFSH、HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度及早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GnRHa長(zhǎng)方案組患者的胚胎著床率和臨床妊娠率均高于GnRHant方案；本研究還顯示，2組卵巢低反應(yīng)性和高反應(yīng)性患者的子宮內(nèi)膜厚度、胚胎著床率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組卵巢正常反應(yīng)性患者的胚胎著床率及早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GnRHa組卵巢正常反應(yīng)性患者的子宮內(nèi)膜厚度和臨床妊娠率高于GnRHant組。不同年齡患者身體狀況有差異，不同的治療方案對(duì)IVF-ET助孕結(jié)局會(huì)產(chǎn)生不同的影響。GnRHa 能夠作用于子宮內(nèi)膜，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子而抑制局部炎癥反應(yīng)，改善生殖內(nèi)環(huán)境，有利于胚胎著床；適宜的GnRHa能夠抑制FSH分泌，有效防止卵泡過(guò)早黃素化，提高臨床妊娠率。但長(zhǎng)期應(yīng)用GnRHa也會(huì)導(dǎo)致垂體完全抑制，黃體功能不足、卵巢反應(yīng)性降低、促排卵Gn用量增加等問(wèn)題在超促排卵過(guò)程中也不可忽視[14]。

綜上所述，卵巢儲(chǔ)備功能減退患者使用GnRHa長(zhǎng)方案治療的胚胎著床率和臨床妊娠率更高；卵巢正常反應(yīng)性的卵巢儲(chǔ)備功能減退患者采用GnRHa長(zhǎng)方案促排卵效果更好，卵巢高反應(yīng)性和低反應(yīng)性的卵巢儲(chǔ)備功能減退患者采用GnRHa長(zhǎng)方案與GnRHant方案促排卵的效果相當(dāng)。